Le premier cerveau éprouvette
par Aude Rambaud
(Science & Vie n° 1154, novembre 2013, pp. 92-95)
À première vue, ce n'est qu'un petit amas de cellules. Une sphère d'à peine 4 millimètres de diamètre, maintenue en suspension dans un liquide transparent. Rien, dans l'apparente insignifiance de cet objet biologique, ne laisse présager son importance. Et pourtant ! Prévenu de sa véritable nature, l'observateur ressent une indicible émotion. Car ce qu'il a sous les yeux, flottant dans une petite boîte, n'est ni plus ni moins que le tout premier embryon de cerveau humain cultivé en laboratoire. Une réplique vivante du futur organe de la pensée, comme il se présente chez un fœtus d'un peu plus de deux mois. Un choc ! Un choc et... une incroyable prouesse, que l'on doit aux chercheurs de l'Institut de biotechnologie moléculaire de Vienne (Autriche).
Encapsulés dans des microbilles de gel nutritif (à droite) placées en suspension dans un incubateur (à gauche), des amas de cellules souches ont donné naissance à un embryon de cerveau humain (ci-dessous, en coupe)
À l'origine de cet exploit, il y a les dernières découvertes en matière de cellules souches, ces cellules capables de donner naissance à tout type de tissu ou d'organe, et dont les potentialités ne laissent d'impressionner. Ainsi, à partir de quelques cellules de peau prélevées sur un donneur et génétiquement "reprogrammées" au stade de cellules souches, les chercheurs ont obtenu, deux mois et demi plus tard, la réplique quasi parfaite du cerveau du donneur... tel qu'il devait être aux prémices de son développement embryonnaire, après neuf semaines de gestation. "C'est un travail magnifique", commente, admiratif, Étienne Hirsch, directeur adjoint du Centre de recherche de l'institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris). Pas de doute, la "fabrication" in vitro de l'organe le plus complexe du corps humain, même à un stade primaire, repousse les frontières du possible. En même temps qu'elle interroge les limites de la culture d'organes.
Des matrices pour organes
Le pari fou des chercheurs autrichiens n'était pourtant pas gagné d'avance. Certes, depuis le milieu des années 2000, les biologistes maîtrisent de mieux en mieux les cellules souches. Ils savent guider leur transformation, par des techniques de mise en culture, pour qu'elles donnent toutes les sortes de lignées cellulaires qui composent un être humain : cellules cardiaques, musculaires, pancréatiques... ou même neuronales. Mais sans support "physique", les cellules souches se bornent à former de simples tapis biologiques. Dans le même temps, d'autres équipes ont donc mis au point des matrices, sortes de charpentes pour culture cellulaire en trois dimensions, qui ont déjà permis de faire pousser in vitro des copies plus ou moins parfaites d'organes, comme la vessie, les vaisseaux sanguins ou le foie.
Presque comme un vrai !
Étant donné sa complexité, le cerveau restait toutefois hors de portée. Principale difficulté ? Il est constitué de neurones aux formes différentes et de cellules de soutien (cellules gliales) qui s'imbriquent les unes dans les autres. Un puzzle d'une précision telle qu'il semblait impossible à reproduire. "Les précédentes tentatives avaient abouti à des ensembles de neurones de même type. Cette fois, nous avons un véritable petit organe en développement, présentant tous les aspects d'un cerveau in vivo, malgré une organisation un peu anarchique ", estimait Jürgen Knoblich, auteur des travaux, lors de la présentation des résultats.
Le cortex embryonnaire a une structure identique in vivo (à droite) et in vitro (à gauche), même si l'organisation des cellules y est anarchique
Le secret ? Il ne réside pas dans le matériel biologique utilisé. En effet, les chercheurs autrichiens s'en sont tenus aux cellules souches classiquement obtenues. Lesquelles, mises en culture, se sont notamment différenciées en neuroectoderme, le tissu à l'origine du cerveau. Jusqu'ici, rien de vraiment neuf. Puis, les chercheurs ont découpé des fragments de ce tissu, qu'ils ont encapsulés dans des microbilles de gel nutritif contenant toutes les substances nécessaires à la croissance et au développement des cellules en culture. Voilà l'une des premières astuces. "L'utilisation de microbilles à la place d'une couche de gel au fond d'une boîte a amélioré l'adhérence entre les cellules", explique Mathilde Girard, de l'Institut des cellules souches I-Stem d'Évry.
Ensuite, et c'est là qu'est la véritable clé du succès, ils ont utilisé un bioréacteur tournant, une sorte d'incubateur qui a placé les microbilles en état de suspension permanente. "C'est la grande nouveauté du dispositif, s'enthousiasme la chercheuse. Les billes en suspension contournent le problème de la gravité. Lorsque les cellules commencent à former un amas au sein de la capsule de gel, elles ne se déforment pas et ne retombent pas comme dans une boîte de Pétri. En outre, cette mobilité permet d'améliorer l'oxygénation des cellules. "Autrement dit, c'est en se rapprochant des forces mécaniques exercées sur ces cellules durant une grossesse que les chercheurs ont triomphé.
Frottements, gravité, mouvement... Le résultat de cette modification de l'environnement est étonnant. Dans leurs microbilles, les cellules se multiplient, se différencient et s'organisent de façon totalement autonome. Comme si les cellules avaient en mémoire le plan à respecter pour aboutir à un cerveau, avec des régions cérébrales bien distinctes : cavités remplies de liquide qui donneront les ventricules et le liquide céphalo-rachidien, couches internes du cortex cérébral avec neurones différenciés, plexus choroïdes produisant le liquide céphalo-rachidien, ou encore tissu rétinien chez environ 10 % des embryons de cerveau. Autant de structures présentes in vivo et qui montrent même des traces d'activité électrique identiques... "Certaines étapes du développement sont tout à fait semblables à ce qui se passe in vivo. Néanmoins, l'organisation spatiale au sein de ces régions, anarchique, ne reproduit pas l'architecture réelle d'un cerveau", tempère Jean Bernard Manent, chercheur à l'Institut de neurobiologie de la Méditerranée, à Marseille.
Un développement bloqué à neuf semaines
Cette première étape franchie, le cerveau n'a cependant pas continué à se développer. Pourquoi ? Les chercheurs ont bien essayé de pousser plus loin l'expérience, en laissant leur culture dans l'incubateur au-delà de neuf semaines... Mais si le mini-cerveau a pu survivre pendant plusieurs mois, l'absence de circulation sanguine, source d'oxygène et de nutriments, a empêché sa croissance. "Sans système vasculaire, le développement s'arrête rapidement. Or, il semble impossible de le reconstituer, car il faudrait pour cela reproduire la totalité de l'embryon in vitro ", explique Mathilde Girard.
Ces travaux n'en intéressent pas moins les médecins, qui espèrent utiliser ces cerveaux embryonnaires pour tester la toxicité de certains médicaments lors des premiers mois de la grossesse, ou étudier des pathologies liées au développement cérébral à partir des cellules d'un individu malade. Ils nous font pénétrer plus loin que jamais dans les coulisses de l'être humain en formation. L'homme parviendra-t-il un jour à créer en laboratoire un véritable cerveau humain parvenu à son stade adulte de développement ? L'avenir le dira. Mais l'idée, à la fois fascinante et effrayante, ne relève plus tout à fait du domaine de la science-fiction.
L'informatique aussi modèle le cerveau
In vitro ou in silico ? Modéliser le cerveau humain pour tester sur lui de futurs médicaments, c'est aussi l'un des objectifs poursuivis par le Human Brain Project. Cet autre projet fou compte reproduire, à l'aide de simulations informatiques, le fonctionnement cérébral d'ici dix ans (voir Science & Vie n° 1145, p. 44). Près de 80 instituts de recherche européens et internationaux regroupent et analysent actuellement toutes les données disponibles : biologiques, cliniques, issues de l'imagerie, etc. À terme, cette cartographie devrait permettre de reconstituer les circuits neuronaux, de modéliser certaines maladies neurologiques ou encore de tester des molécules. Si la majeure partie des recherches concerne le cerveau adulte, il est prévu d'ajouter au projet des données sur le développement cérébral, grâce à des clichés de cerveaux d'enfants prématurés ou plus âgés.
Quatre dates importantes sur ce sujet
1998 : découverte des cellules souches embryonnaires (CSE) chez l'Homme.
2006 : création de cellules souches induites, dites iPS, à partir de cellules de peau.
2009 : culture de neurones fonctionnels en laboratoire à partir de CSE.
2013 : fabrication du premier embryon de cerveau humain à partir de cellules iPS.
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