Lapins dans la glace

Lapins dans la glace

 

par Dominique Delfino

photographe paysagiste et animalier

 

Ils courent sur la neige, glissent sur la glace mais c'est toujours à proximité d'un terrier que ces petits lapins de garenne se tiennent pour plonger et se mettre à l'abri en cas de danger.

 

 

En ce dimanche de janvier, je profite de cet épisode de verglas pour observer le comportement de cette population de lapins implantée dans les prairies bordant le Doubs près de Colombier Fontaine.

 

Les lapins sauvages doivent se méfier de nombreux prédateurs contre lesquels ils n’ont aucune défense, si ce n’est de rester immobiles pour ne pas se faire repérer ou de s’enfuir pour se réfugier dans leur terrier.

 

En cette période hivernale, ils se nourrissent de racines et quand la nourriture se fait plus rare d’écorce d’arbres. Mais dans la neige glacée bouger le moins possible est encore la meilleure façon de faire face aux dépenses d'énergie comme en témoigne ce cliché.

 

Cliché © Dominique Delfino

 

Césaire et Marie PHISALIX : deux savants comtois

Césaire et Marie PHISALIX :

deux savants comtois

spécialistes des venins et des serpents

 

par Claude-Roland Marchand

 

Professeur des Universités

Membre correspondant de l'Académie des Sciences,

Belles Lettres et Arts de Besançon.

 

En 2006, la commune de Mouthier-Hautepierre et la Société Herpétologique de France ont honoré la mémoire de Césaire PHISALIX, pour le centenaire de sa mort. Cet enfant du pays s’est illustré, au cours d’une riche et brillante carrière, dans plusieurs domaines de la biologie et de la physiologie ; mais son nom reste surtout attaché à la mise au point d’un sérum antivenimeux. Malgré l’importance de cette découverte, Césaire PHISALIX nous semble injustement tombé dans l’oubli.

 

Mouthier-Hautepierre a associé à cet hommage, son épouse et collaboratrice, Marie PICOT-PHISALIX, disciple talentueuse qui a prolongé l’œuvre de son époux, pendant trente neuf ans au Muséum d’Histoire Naturelle de Paris.

La ville de Besançon a baptisé une rue de la capitale comtoise du nom de PHISALIX.

Cliché C.R. Marchand

 

Je voudrais retracer, ici, les principales étapes de leurs vies et les importantes retombées de leurs recherches en m’aidant des nombreux témoignages rassemblés dans différentes revues dont on trouvera les références dans la bilbiographie ci-dessous.

 

 Auguste-Césaire PHISALIX (1852-1906)

 

 

Est né le 8 octobre 1852 à Mouthier-Hautepierre (Doubs) dans une modeste famille de vignerons ; c’est un élève brillant qui entame sa scolarité, auprès de son instituteur à Lods, puis au petit Séminaire d’Ornans ; il la poursuit au Collège catholique de Besançon où il obtient ses baccalauréats (en 1872, 1873). Pour alléger les sacrifices consentis par sa famille, il s’engage comme élève au Service de Santé Militaire. En 1877, au Val de Grâce, il termine ses études médicales par la soutenance  d’une thèse sur « La néphrite interstitielle ». Parmi ses maîtres se trouve Alphonse LAVERAN, qui découvrira l’Hématozoaire du paludisme (Prix Nobel 1907), et parmi ses camarades il y a Émile ROUX qui fera, comme on sait, une brillante carrière à l’Institut Pasteur (mise au point du sérum anti-diphtérique).

 

Césaire PHISALIX va occuper différents postes au Val de Grâce, puis revient à Besançon avec le grade de médecin aide-major au 4^ème Régiment d’Infanterie.

 

En 1881, il participe à la campagne de Tunisie, où il tombe gravement malade ; rapatrié il entame sa convalescence à Roscoff où il va assouvir sa passion de naturaliste. C’est là qu’il réunit du matériel qui lui servira à soutenir sa thèse de sciences après l’obtention de sa licence de sciences naturelles en 1882. Sa thèse de doctorat ès sciences est soutenue en 1884 ; elle s’intitule : « L’anatomie et la physiologie de la rate chez les Ichthyopsidés* ». Sa santé ne s’améliorant pas il sera mis à la retraite de l’Armée active à 35 ans, en 1887.

(* Ce sont des Poissons).

 

En 1884, il est nommé préparateur à la Faculté des sciences de Besançon, puis professeur suppléant de zoologie médicale à l’École de Médecine et de Pharmacie en 1886. Deux ans plus tard il est nommé Chef de travaux de zoologie à la Faculté des sciences de Besançon. Cette même année, à l’âge de 35 ans, sur proposition du Professeur CHAUVEAU (Directeur de l’École vétérinaire de Lyon), il entre au Muséum d’Histoire Naturelle de Paris, en tant qu’Aide-naturaliste ; puis il est promu Assistant en 1892.  C’est pendant ce séjour de 18 ans au Muséum, jusqu’à sa mort en 1906, que Césaire PHISALIX fera ses découvertes majeures sur les venins et la sérothérapie.

 

Plus de 200 articles, publiés dans des revues scientifiques renommées, présentent les résultats de ses essais, de ses protocoles et des applications possibles de ses découvertes.

 

Malheureusement, sur le même sujet et avec des conclusions similaires, à son corps défendant, il entrera en compétition avec le Dr Albert CALMETTE dont le nom est le seul à être associé à la mise au point des sérums antivenimeux.

 

Marie-Émilie PICOT-PHISALIX (1861-1946)

 

 

Elle est née le 20 novembre 1861 à Besançon (150^e anniversaire). Elle est la fille de Camille-Joseph PICOT originaire de Gap (Hautes Alpes) et de Marie-Joséphine DALLOZ née à Saint-Claude (Jura). En 1863 sa maman décède. Son papa élèvera alors seul sa petite famille. Grâce à un milieu aisé elle bénéficie d’une bonne éducation, entre à l’École Normale Supérieure des Jeunes filles de Sèvres en 1882, dans la deuxième promotion de cette école ; elle obtient, et c’est nouveau pour une fille à l’époque, l’agrégation de sciences en 1888.

 

Marie PICOT a enseigné dans plusieurs établissements : à Besançon, Bourg-en-Bresse, Cambrai. Et c’est à Besançon, qu’elle reprend des études de médecine. En 1895 Marie PICOT épouse Césaire PHISALIX qu’elle avait connu lors d’un stage à la station de Roscoff. 

 

Cette même année, Marie PICOT-PHISALIX quitte l’enseignement et rejoint, au Muséum d’Histoire Naturelle, son mari avec qui elle va travailler, d’abord à une thèse de médecine et ensuite à des recherches approfondies sur les venins, les appareils venimeux dans le règne animal.

 

En 1900 elle soutient à Paris une thèse de Médecine intitulée : « Recherches histologiques, embryologiques et physiologiques sur les glandes à venin de la salamandre terrestre ». Pour les grandes qualités de ce travail, certes un peu éloigné du domaine médical, elle reçoit la médaille d’argent de la Faculté de Paris ; elle rejoint alors le groupe des premières femmes françaises titrées du grade de docteur en médecine.

 

De 1900 à 1906, elle travaille auprès de son mari, et l’entoure de ses soins attentifs dans les dernières années de sa vie.

 

En 1910, elle entre au Laboratoire d’Herpétologie du Muséum d’Histoire Naturelle de Paris où elle travaillera jusqu’à sa mort en 1946, en qualité d’Attachée bénévole. En 2011 son bureau existe toujours dans le pavillon d’Herpétologie.

 

Nous voulons, ici, en 2011, rendre hommage à « ces deux savants du pays de Courbet », l’année même où est inauguré le Musée du peintre d’Ornans, qui n’a pas pu, évidemment, connaître ses illustres voisins de la vallée de la Loue.

 

La CARRIÈRE SCIENTIFIQUE de Césaire PHISALIX

 

Docteur en médecine et docteur ès Sciences naturelles, Césaire PHISALIX s’est intéressé à de nombreux sujets, avec curiosité, rigueur et efficacité.

 

Son collègue de la Faculté de Médecine de Paris, le Dr DESGREZ, a décrit, quatre ans après sa mort, la puissance de travail et l’opiniâtreté de ce chercheur enthousiasmé aussi bien par l’embryologie et l’anatomie humaines, que par la physiologie, la pathologie générale et la bactériologie. 

 

En effet, ce qui force l’admiration chez Césaire PHISALIX, c’est son total engagement dans chaque sujet abordé, que les circonstances ou ses maîtres lui proposent. Nous nous attarderons sur les venins et la sérothérapie, sans passer sous silence la pertinence de ses observations sur le cerveau de l’embryon humain (que Sigmund FREUD citera dans un de ses articles), la cyclopie, les chromatophores des Mollusques Céphalopodes, la rate des Vertébrés inférieurs (son sujet de thèse), et les glandes venimeuses des Amphibiens. Il a isolé la bufoténine du Crapaud, mais aussi une quinone des Myriapodes Diplopodes. On reste surpris par la dispersion de ses centres d’intérêt, mais ce qui va l’occuper la majeure partie de sa carrière c’est le problème des venins et le traitement de l’envenimation.

 

Pour comprendre l’origine de son intuition géniale concernant l’obtention d’un sérum neutralisant les venins, il nous paraît important de rappeler les premiers travaux de microbiologie qu’il a effectués sous la conduite du Professeur Auguste CHAUVEAU (1827-1917 ; titulaire de la Chaire de Pathologie comparée qui a mis au point le vaccin contre le charbon) et qui ont trait à la maladie charbonneuse. En effet, à l’instar de nombreux chercheurs, il atténue la virulence du Bacille par la chaleur. Mentionnons par exemple, dans cette période féconde en découvertes, les nombreux travaux convergents des années 1880-1890 : ceux de TOUSSAINT sur le charbon en 1880, de FERRAN* en 1884 et de GAMALEÏA sur le choléra en 1888, ceux de PASTEUR sur la rage en 1885, ceux de ROUX et YERSIN sur la diphtérie en 1888, BEHRING et KITASATO en 1890 sur la diphtérie et le tétanos, et de BABES et LEPP en 1889 sur la rage. C’est une période de recherches animées et parfois conflictuelles procédant d’un même principe : affaiblir un microbe,  pour vacciner un animal, et utiliser le sérum de son sang qui  a acquis la capacité de neutraliser les toxines microbiennes.

 

* Jaime FERRAN, prix Bréant 1907, aurait même la priorité sur PASTEUR, puisqu’il a vacciné, en Espagne, 4700 personnes contre le choléra en 1885.

 

Dès 1889, PHISALIX concentre ses recherches sur les venins, qu’il avait déjà abordés avec la Salamandre et le Crapaud, et qu’il élargit aux Serpents. Il reconnaîtra plus tard comment lui est venue l’idée, auprès de son maître A. CHAUVEAU, d’une analogie entre « les sécrétions cellulaires toxiques et les sécrétions microbiennes… et que les procédés d’atténuation et de vaccination applicables aux unes le sont aussi aux autres. »

 

Ce paradigme, pourrait-on dire, se confirmera au fil des essais et des ajustements expérimentaux qu’il conduira avec la collaboration d’un jeune pharmacien, Gabriel BERTRAND, dont le nom restera attaché à ses découvertes majeures.

 

GENÈSE d’une DÉCOUVERTE HISTORIQUE

 

De tous temps la médecine traditionnelle a proposé différents remèdes contre l’envenimation ; citons parmi les plus anciennes la Thériaque d’Andromachus (cf le texte de Moyse CHARAS 1668), utilisées pendant 17 siècles, ou d’improbables préparations « magiques » à base de plantes, d’insectes, d’extraits divers et variés… souvent inefficaces et à tout le moins dangereux sur des patients en état de choc.

 

L’accoutumance des montreurs et des chasseurs de serpents, était attribuée à des petites morsures répétées, où de faibles quantités de venin agissaient un peu comme un vaccin (Marie PHISALIX, mordue à plusieurs reprises pourrait en être le plus bel exemple !).

 

Dans ses travaux de 1886-1888, KAUFMANN signalait déjà l’accoutumance qu’il obtenait chez le chien par des injections répétées de petites quantités de venin entier ou de venin vieilli (travail couronné par l’Académie de Médecine). Mais nous trouvons également dans la littérature du XVIII^e siècle, sous la plume de FONTANA (1780) des essais d’accoutumance par injections de petites quantités de venin. C’est à partir de 1892 que, de son côté déjà, Albert CALMETTE parvient à détruire la « virulence » du venin de Cobra par la chaleur ; mais il reconnaît avoir cherché, en vain, à obtenir l’immunité totale chez les animaux expérimentés . L’ensemble de toutes ces observations sur les venins, l’envenimation et l’accoutumance, sont prises en compte par Césaire PHISALIX qui, à partir de 1892, s’emploie à les utiliser dans des protocoles méthodiques savamment répétés et contrôlés.

 

Matériels et méthodes utilisés par PHISALIX et BERTRAND

 

PHISALIX et BERTRAND ont utilisé le venin de Vipera aspis, récoltée dans le Centre de la France et en Franche-Comté (CALMETTE, on l’a dit plus haut, travaillait sur le Cobra mais il a réalisé quelques essais avec des Vipères récoltées autour d’Arbois ). Dans un premier temps ils ont établi que la dose mortelle minima pour un Cobaye de 500 g était de 0,3 mg de venin sec.

 

Puis ils testent l’effet de températures de plus en plus élevées sur l’atténuation du venin ; ils établissent finalement que c’est un chauffage de 15 mn à 80° qui est le plus efficace.  Leurs différents essais les amènent à conclure que la chaleur met en évidence trois substances dans le venin : un composé toxique à effet local : l’ échidnase, un composé qui détermine les effets généraux mortels : l’échidno-toxine et ce qui est obtenu après un chauffage de 15 mn à 80° : l’échidno-vaccin.  Cette observation est fondamentale pour l’établissement du protocole rigoureux et reproductible que nos deux chercheurs vont proposer dans leurs publications historiques de 1894.

 

Le protocole de 1893-1894

 

In : Comptes Rendus de l’Académie des Sciences vol. 118, 5 février 1894, pp 288-291. C’est le treizième article de PHISALIX sur les venins ; il s’intitule : « Atténuation du venin de vipère par la chaleur et vaccination du cobaye contre ce venin. » note présentée par M. A. Chauveau.

 

PHISALIX et BERTRAND réalisent une vaccination le 11 janvier sur un cobaye mâle de 510 g, avec 0,3 mg de venin de vipère chauffé à 75° pendant 5 min : l’animal est un peu nauséeux, sans symptôme local. Le 13 janvier inoculation de 0,3 mg de venin entier : quelques nausées, pas de gonflement local, vivacité normale. Le 14 janvier pas d’œdème. Encore vivant le 5 février.

 

Un résultat identique est obtenu avec 0,6 mg de venin.

 

Conclusion des auteurs : « Le venin chauffé acquiert des propriétés vaccinantes, soit parce que la chaleur respecte des substances douées de ces propriétés, soit parce qu’elle en fait naître aux dépens de matières toxiques… »

 

« … Disons toutefois, dès maintenant, qu’il se produit dans le sang des animaux vaccinés des modifications importantes, analogues à celles que l’on a découvertes pour le tétanos ».

 

Cette communication est suivie le 10 février 1894 par un article complémentaire et fondamental, qui démontre que le sang des animaux vaccinés a des propriétés antitoxiques.

 

In : Comptes Rendus de la Société de Biologie vol. 46, pp. 111-113. Il s’intitule : « Sur la propriété antitoxique du sang des animaux vaccinés contre le venin de vipère. »

 

PHISALIX et BERTRAND vaccinent deux cobayes le 21 janvier et les sacrifient le 24 en prélevant leur sang (Notons que ce délai est très court quand on sait que le maximum d’IgG (imunoglobulines G est produit plusieurs semaines après la première injection. Il semblerait que les IgM rapidement produites auraient leur importance ).  Ce sang est défibriné, mélangé à la dose de 15 cc avec 0,3 mg de venin sec. Ce mélange est ensuite injecté à un Cobaye qui fait un oedème 2 heures après. Le 10 février l’animal est bien portant. Même résultat avec 0,5 mg dans 12 cc du sang de l’animal vacciné. Confirmation des résultats avec 3 cc de sang mélangé à 0,3 mg de venin.

 

Conclusion des auteurs :

 

« Nous espérons obtenir des modifications du sang suffisamment intenses pour qu’il puisse être utilisé comme agent curatif. »

 

Il nous semble qu’un grand pas est alors franchi dans le traitement des envenimations : le sérum antivenimeux est inventé.  Mais une publication contemporaine d’Albert CALMETTE va perturber les retombées de la découverte de PHISALIX et BERTRAND.

 

Les travaux d’Albert CALMETTE (1863-1933)

 

Élève de l’École de Médecine navale de Brest, il entre au Service de Santé de la Marine, obtient sa thèse en 1885 et effectue de nombreuses missions en Afrique, St Pierre et Miquelon et en Asie.  Dès 1891 Louis PASTEUR le désigne pour fonder une filiale de l’Institut Pasteur à Saïgon ; c’est là qu’il supervise la production de vaccins contre la variole et contre la rage et conduit des recherches sur le choléra, la dysenterie, les fermentations et les venins de serpents.

 

Placé hors cadre du Corps de Santé des colonies, en 1894, il consacre tout son temps à la préparation d’un sérum antipesteux (avec BORREL et YERSIN) et surtout d’un sérum antivenimeux contre le venin de Cobra. Tout comme CHAUVEAU et PHISALIX il croyait à une analogie entre les composants toxiques du venin et les toxines bactériennes. La chaleur, selon lui, ne modifiant pas le venin de Cobra, il y parvient à l’aide d’hyposulfites alcalins.

 

En 1892, il publie ses premiers essais d’immunisation sur les Poules ; mais c’est en 1894, le même jour que PHISALIX et BERTRAND, à la Société de Biologie, mais plus tard dans la journée (!), qu’il présente un travail intitulé : « L’immunisation artificielle des animaux contre le venin des serpents et la thérapeutique expérimentale des morsures venimeuses. » Il conclut en affirmant que son protocole effectué sur l’animal pourrait être appliqué à l’Homme.

 

Notons que dans le traitement de la morsure, il accordait autant d’importance à l’injection locale d’hypochlorite (eau de Javel) qu’au sérum lui-même. Il finira par ne plus préconiser l’injection d’hypochlorite dont PHISALIX et BERTRAND démontrent l’inefficacité en 1895, sans jamais reconnaître explicitement son erreur. De même il mit beaucoup de temps à reconnaître la spécificité des sérums antivenimeux et pensait que son antisérum préparé avec le venin de cobra était efficace contre toutes les envenimations ophidiennes. Pourtant PHISALIX et BERTRAND (1895) notaient que : « le venin des serpents diffère non seulement d’une espèce à l’autre, mais aussi chez la même espèce », en fonction, en particulier, de la saison et du lieu de récolte.

 

C’est le professeur Max GOYFFON, du Muséum d’Histoire Naturelle, qui résume le mieux en 2009, les tenants et les aboutissants de la querelle de priorité qui oppose pour longtemps les deux découvreurs.

 

Je le cite :

« Dans une note présentée quelques semaines plus tard, le 27 mars 1894, CALMETTE fait valoir l’action tout à la fois préventive, antitoxique et thérapeutique du sérum antivenimeux qu’il prépare, sans citer le travail antérieur de PHISALIX et BERTRAND. Ceux-ci répliquent aussitôt le mois suivant dans une note où ils rappellent leur antériorité, car ils pensent que des conséquences théoriques et pratiques importantes découleront des faits qu’ils ont établis. »

 

 L’Académie des Sciences donnera raison d’abord à PHISALIX et BERTRAND en leur attribuant le prix MONTHYON en 1894 « pour la découverte d’un sérum antivenimeux », puis à PHISALIX seul avec le prix BRÉANT en 1898 pour  « la découverte des sérums antivenimeux. »

 

La querelle durera longtemps et c’est le nom de CALMETTE que l’Histoire retiendra ; à cela il y a plusieurs raisons :

 

1 – la rivalité évidente qu’il y avait entre le Muséum et l’Institut Pasteur ;

 

2 – le mauvais état de santé de Césaire PHISALIX qui ne se déplace plus guère, alors que CALMETTE voyage et présente ses résultats dans le monde entier ;

 

3 – la stratégie efficace de CALMETTE qui dès 1895, à l’Institut Pasteur de Lille, s’attache à préparer des grandes quantités de sérum antivenimeux contre le venin de Cobra, avec lequel il obtient des guérisons humaines : en 1895 il applique avec succès la première sérothérapie antivenimeuse à un Vietnamien ; pratique que n’a pas pu réaliser PHISALIX, qui n’avait pas accès aux malades.

 

4 – une certaine « ingratitude » du Pastorien vis à vis de son confrère du Muséum, à laquelle s’ajoute le recrutement de BERTRAND par l’Institut Pasteur en 1900.

 

Avec le recul, nous sommes en mesure de dire qu’il y a manifestement une différence de tempérament entre les deux découvreurs : PHISALIX est prudent, modeste et élargit ses recherches, jusqu’à sa mort, pour découvrir d’autres antidotes. « À l’opposé, CALMETTE met toute son énergie à faire reconnaître l’intérêt de sa découverte… il vise avant tout l’efficacité… Élève et admirateur de ROUX autant que de PASTEUR, sa foi, son pouvoir de conviction et un dynamisme hors du commun balaieront aisément des approximations et des échecs en fin de compte mineurs, et réussiront à imposer ses opinions et ses résultats. » nous dit Max GOYFFON. Qui conclut : « CALMETTE sera prophète en dehors de son pays comme en son pays… ».

 

Nous laisserons, à propos de cette querelle, le dernier mot à Édouard R. BRYGOO (1985) qui a travaillé à l’Institut Pasteur et au Muséum d’Histoire Naturelle, je cite : « Même s’il ne s’en fallait que de très peu, PHISALIX et BERTRAND étaient gagnants aussi bien à la Société de Biologie qu’à l’Académie des Sciences, tandis que CALMETTE ne se montrait vraiment pas beau joueur. »

 

Nous ne pouvons pas quitter Césaire PHISALIX sans mentionner les nombreux travaux qu’il a consacrés à l’immunité naturelle de certains animaux (Mammifères ou Serpents) pouvant laisser espérer découvrir une propriété particulière transposable à l’espèce humaine. D’autres pistes ont été explorées par lui, alors qu’il cherchait des molécules naturelles susceptibles de traiter l’envenimation.

 

Césaire PHISALIX  a été élu Officier de l’Instruction publique en 1899, Officier de l’Ordre du Lion et Soleil de Perse en 1903.

 

Il a été nommé chevalier de la Légion d’Honneur en 1900.

 

L’école et une place de Mouthier-Hautepierre ainsi qu’une petite rue de Besançon portent son nom.

 

Il n’a pas été membre de notre Académie.

 

Évoquons la carrière scientifique de Marie PICOT-PHISALIX

 

Elle a publié seule ou en collaboration plus de 270 articles, de vulgarisation ou très spécialisés. Deux ouvrages majeurs sont attachés à son nom : « Animaux venimeux et venins » en 1922  et « Vipères de France » en 1940.  On peut y apprécier d’une part ses descriptions anatomiques, physiologiques précises et d’autre part ses talents d’artiste. Les deux volumes de 1922 comptent plus de 1400 pages, 521 figures, 9 planches en noir et blanc, 8 planches en couleurs et une impressionnante bibliographie. Marie PHISALIX observe soit des animaux qu’elle a récoltés elle-même (salamandres ou vipères), soit des spécimens qu’on lui envoie par voie postale dans des boîtes à bonbons (!).

 

 Cinq schémas extraits de « Animaux et venins » 1922  

 

La manipulation des vipères ou du redoutable Heloderma lui vaudra plusieurs morsures, dont une à l’âge de 80 ans qu’elle supporte sans dommages (l’Histoire ne dit pas si elle a utilisé le sérum antivenimeux inventé par son mari). Une anecdote rapportée par F. ANGEL, son aide de laboratoire, illustre le « pragmatisme » de Marie PHISALIX. Citation : « Au moment des plus dures restrictions alimentaires imposés aux Parisiens par l’occupation allemande, au cours des années 1941-1944, nous avons vu bien souvent Mme le Dr Marie Phisalix … emporter chez elle dans un petit récipient les œufs non embryonnés des nombreuses femelles de vipères qu’elle gardait en captivité et qui, dans la journée, avaient été sacrifiées pour servir à ses expériences et à ses études. Ces animaux étaient disséqués, les œufs prélevés soigneusement dans le corps pour servir, disait-elle, « à faire son omelette du soir »… elle ajoutait, en riant : « je prélève également la graisse des mêmes animaux pour remplacer les autres matières grasses absentes ! »…. Par contre elle était navrée de voir sa domestique refuser énergiquement cette nourriture… Ce mode particulier d’alimentation souvent répété, n’altéra jamais sa santé… Il apportait une preuve nouvelle à ses opinions concernant la destruction, par la cuisson, du venin produit par les glandes et le sang des espèces dangereuses. »

 

Sa filleule, Marie-Louise BOURGEOIS, évoque un souvenir ému de sa marraine, avec qui en 1919, elle chassait les Salamandres à Mouthier-Hautepierre, la lanterne à la main. Même en vacances elle se faisait livrer des vipères du Morvan et « elle les disséquait, surtout la tête. Ensuite elle tannait les peaux pour s’en faire des ceintures et des garnitures. »

 

Nous avons pu observer, conservés dans le formol ou dans l’alcool de nombreux spécimens entiers préparés et étiquetés par Marie PHISALIX : salamandres, couleuvres, vipères, héloderme, mais également des crânes finement disséqués de vipéridés ou de crotale.

 

Le Dr Ivan INEICH, actuel curateur des collections du Muséum National d’Histoire Naturelle, à qui nous devons les clichés que nous projetons, nous a autorisé à les regarder de très près et constaté leur bon état de conservation. Nous pouvons faire de même dans le petit Musée Marie Phisalix de Mouthier-Hautepierre, que Christophe CUPILLARD entretient et fait visiter à la demande.  Quelques spécimens de couleuvres et de vipères cédés en 1927 par « Mme le Docteur Phisalix » ont été également signalés dans  les collections du Musée de la Citadelle et de la Faculté des Sciences de Besançon.

Schéma extrait de « Vipères de France » 1940

 

 

Outre ses propres travaux, cette « grande prêtresse des animaux venimeux », a apporté son concours à la relecture, à la finalisation de « La vie des Reptiles de la France centrale », 343 pages écrites et documentées par son ami Raymond Rollinat, décédé au moment où il achevait le manuscrit. Parmi ses disciples signalons notre compatriote naturaliste Charles DOMERGUE (décédé en 2008) qui lui a dédié une espèce de Colubridé découverte à Madagascar et qu’il a nommé Phisalixella.

 

Schéma extraits du livre de Raymond ROLLINAT

 « La vie des Reptiles de France » 1934.

Publié avec le concours de Marie PHISALIX

 

Les engagements de Marie PHISALIX

 

En tant que médecin et citoyenne, Marie PICOT-PHISALIX a apporté son aide dans le domaine sanitaire et dans la défense de la cause des femmes : Vice-présidente pour l’amélioration du sort de la Femme en 1935, elle présidera, à 84 ans, une réunion de la Ligue Française pour le Droit des femmes et sur le rôle des électrices dans la reconstruction du pays en 1945. La Présidente parlera du « féminisme souriant d’une grande Dame » ! En tant que médecin elle a procédé à des vaccinations contre la variole et la typhoïde, en 14-18, et a assuré la garde de la Ménagerie du Jardin des Plantes en 39-45.

 

 Marie PHISALIX n’a jamais oublié Mouthier-Hautepierre, à qui elle a fait don d’un important mobilier scolaire en 1912.

 

Ses distinctions sont nombreuses : Officier d’Académie en 1901, Officier de l’Instruction publique en 1908, deux prix Bréant (1916, 1922), Grand Prix de l’Exposition d’Hygiène de Strasbourg (1923), Diplôme et médaille de l’Exposition vaticane (1925), Grand Prix Lasserre de l’Instruction publique.

 

Elle a été décorée de la Légion d’Honneur en 1923.

 

Elle a été élue Présidente d’honneur de la Société d’Histoire Naturelle du Doubs en 1924 et  nommée Associée correspondante de notre Académie le 26 janvier 1933. Elue Présidente de la Société Zoologique de France en 1937. Elle a échoué de très peu à l’Académie de Médecine où l’on se souvient que Marie CURIE n’a été admise que très tard, après ses deux prix Nobel !

 

La tombe des PHISALIX

 

         Dans le cimetière de Mouthier-Hautepierre, tout en haut, la sépulture des deux savants regarde la vallée. On peut y lire cette inscription :

 

Famille des Docteurs Césaire et Marie PHISALIX

Chevaliers de la Légion d’Honneur

 

CONCLUSION

 

La carrière de nos deux compatriotes est admirable.

 

Leurs travaux dans le domaine des venins, de la sérothérapie et de  l’Herpétologie ont eu et ont encore des prolongements et des retombées considérables.

 

Notre Région peut s’honorer de les avoir formés et côtoyés et s’honorerait de les célébrer avec tout le respect qu’ils méritent.

 

Lors d’un Colloque consacré à Courbet, en septembre dernier, Madame le Conservateur en chef du Musée du Louvre faisait remarquer à l’auditoire que « la Franche-Comté ne reconnaît pas assez ses enfants ». Même si ce constat est vrai et dérangeant on objectera, tout de même, que Louis PASTEUR et Georges CUVIER ont reçu des hommages à la hauteur de la portée de leurs découvertes qui ont fait « beaucoup d’ombre aux autres savants comtois ! » ; à nous, désormais, de faire une place honorable à ce couple de chercheurs.

 

Quant à la paternité de la découverte du sérum antivenimeux, nous pensons, en toute objectivité, que Césaire PHISALIX, avec quelques heures d’avance, a bien fait l’annonce décisive.

 

NB : Ce litige nous rappelle, toutes proportions gardées, les conflits célèbres de DARWIN-WALLACE, ROUX-FLEMING ou PASTEUR-TOUSSAINT… et beaucoup d’autres, où c’est souvent le plus pugnace sinon le plus ambitieux qui a imposé son nom dans les pages de la célébrité !

 

BIBLIOGRAPHIE

 

Bochner R. et Goyffon M. 2007. L’œuvre scientifique de Césaire Phisalix (1852-1906), découvreur du sérum antivenimeux. Bull. Soc. Herpét. Fr., 123, pp. 15-46.

 

Brygoo E. R. 1985. La découverte de la sérothérapie antivenimeuse en 1894. Phisalix et Bertrand ou Calmette, Bull. Soc. Anc. Elèves Inst. Pasteur, 4, pp. 10-21.

 

Calmette A. 1894.  L’immunisation artificielle des animaux contre le venin des serpents et la thérapeutique expérimentale des morsures venimeuses. C. R. Soc. Biol. 46, 10 février, pp. 120-124.

 

Calmette A. 1896. Le venin des serpents. Physiologie de l’envenimation. Traitement des morsures venimeuses par le sérum des animaux vaccinés. Société d’Editions scientifiques, 72 pages.

 

Charas M. 1685.  Nouvelle expérience sur la Vipère, où l’on verra une description exacte de toutes ses parties, la source de son venin, ses divers effets, et les remèdes exquis que les artistes peuvent retirer de cet animal. In 8°. Paris. Premier livre écrit en langue française se rapportant à la Vipère.

 

Cupillard C. 2007.  Auguste-Césaire Phisalix (1852-1906) : un savant au pays de Courbet. Bull. Soc. Herp. Fr., 123, 9-13.

 

Cupillard C. et Videlier P-Y. 2007. Césaire et Marie Phisalix. Deux savants au pays de Courbet. 24 pages.

 

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Fontana F. 1781. Traité sur le venin de la vipère, sur les poisons américains, sur le laurier-cerise et sur quelques poisons végétaux. 318 pages.

 

Goyffon M. et Chippaux J-P. 2008. La découverte du sérum antivenimeux (10 février 1894), pp 32-35.

 

Lescure J. et Thireau M. 2007. Marie Phisalix (1861-1946), une grande dame de l’Herpétologie. Bull. Soc. Herp. Fr. 124, 9-25.

 

Phisalix C. et Bertrand G. 1894. Atténuation du venin de vipère par la chaleur et vaccination du cobaye contre ce venin. C. R. Acad. Sc., 5 février, pp. 288-291.

 

Phisalix C. et Bertrand G. 1894. Sur la propriété antitoxique du sang des animaux vaccinés contre le venin de vipère. C. R. Soc. Biologie. 46, 10 février, pp. 111-113.

 

Phisalix C. et Bertrand G. 1894. Sur la propriété antitoxique du sang des animaux vaccinés contre le venin de vipère. C. R. Acad. Sciences, 118, 12 février, pp.356-358.

 

Phisalix-Picot M. 1900. Recherches embryologiques, histologiques et physiologiques sur les glandes à venin de la Salamandre terrestre.Thèse de médecine. 140 p. 7 planches.

 

Phisalix M. 1922. Animaux venimeux et venins. La fonction venimeuse chez tous les animaux : les appareils venimeux, les venins et leurs propriétés ; les fonctions et usages des venins ; l’envenimation et son traitement. Masson Ed., 2 volumes ; 653 pages + 854 pages ; planches couleurs et noir et blanc.

 

Phisalix M. 1940. Vipères de France. Editions Stock. 228 pages.

 

Rollinat R. 1937. La vie des Reptiles de la France centrale. Libr. Delagrave. 343 p.

        

Professeur Claude-Roland MARCHAND

Membre correspondant, Académie des Sciences, Belles Lettres et Arts de Besançon

26 septembre 2011.

 

Ajout du 12 décembre 2016

 

Un lecteur, M. Christian Agnus nous communique la photo d'une chapelle qu'il a découverte dans le cimetière des Chaprais à Besançon. Dans cette chapelle, une épitaphe : "cette chapelle, hommage de pieuse reconnaissance est érigée par les soins du Docteur Phisalix et de Mlle Anna Maire 1895".

 

Clichés © Christian Agnus

 

Mais qui est cette mystérieuse personne Anna Maire qui a contribué aux côtés du Dr Phisalix à l'érection de cette chapelle ?

Claude Roland Marchand a contacté Christophe Cupillard, le conservateur du petit musée PHISALIX de Mouthier-Hautepierre qui lui a appris que  Anna Maire, artiste, sculptrice (1828-1906) était la marraine de Césaire Phisalix (1852-1906). En fait "Anna Maire" est un pseudonyme et que son nom véritable  était Anne Ferret.

Christian Agnus nous a adressé des photographies des deux personnages prises en 1893 par Henri d'Orival de Besançon au château de Lavigny appartenant à la famille Mareschal de Longeville.

 

Un grand merci à tous ces informateurs.

 

 

Le ver, la mouche et la souris : trois animaux d'intérêt pour la biologie du développement

Le ver, la mouche et la souris : trois animaux d'intérêt pour la biologie du développement

par

Claude-Roland Marchand

(professeur honoraire de l'Université de Franche-Comté)

 

La compréhension du vivant ne peut se faire qu'en observant la diversité des espèces ; leurs affinités phénotypiques et reproductrices permettant de les regrouper ; leur physiologie et leur dynamique vitale les rapprochant ou les singularisant. Au cours des siècles, l'intérêt s'est porté sur des animaux de proximité, sauvages ou domestiques, dans divers milieux, et les conclusions qu'on en tirait étaient nourries d'une logique et d'une culture très subjectives, imprégnées de croyances philosophiques ou religieuses (L'Homme faisait l'objet d'une lointaine et prudente approche, car il n'était pas considéré comme un animal !).

 

Le XX^e siècle a vu l'essor de l'embryologie expérimentale qui s'est intéressée au développement animal, depuis la cellule-œuf jusqu'à l'animal différencié et fonctionnel, en utilisant des Invertébrés (Hydre, Planaire, Oursin...) ou des Vertébrés (Grenouille, Poulet, Souris).

 

Quels sont les intérêts des modèles animaux ?

Les Unicellulaires utilisés en microbiologie nous ont renseignés sur les propriétés et les fonctions de la cellule. Mais le vivant comporte également des animaux complexes, les Métazoaires, étudiés depuis longtemps et de diverses manières. Ils demandent une approche particulière qui a évolué au cours des siècles en fonction des avancées techniques. On les a observés in situ mais également et différemment en laboratoire. Pour mémoire citons les plus célèbres : les Pinsons de Darwin, le Chien de Pavlov ou les Grenouilles de Rostand qui ont modifié notre vision de l'évolution, de la physiologie ou de la tératologie.

 

Nous évoquerons trois des principaux animaux-modèles utilisés au XX^e siècle et encore aujourd'hui : un Ver Nématode Caenorhabditis elegans, un Insecte, la mouche du vinaigre, Drosophila melanogaster et un Mammifère, la souris, Mus musculus.

Nous verrons en quoi leur étude a fait progresser nos connaissances fondamentales et nous évoquerons les applications possibles qui pourraient être envisagées dans de nombreux domaines.

 

Le ver Nématode CAENORHABDITIS elegans

 

Les « pères » de ce modèle, utilisé depuis les années 60, Sydney Brenner, John Sulston et Bob Horvitz ont reçu le prix Nobel en 2002.

 

C'est un Nématode (Ascarides) de 1 mm de longueur. 20 jours de vie, une génération tous les 4 jours. Ce sont habituellement des hermaphrodites autoféconds qui contiennent 959 cellules et 1 fois sur 1000 des mâles formés de 1031 cellules. Les mâles peuvent s'accoupler avec les hermaphrodites, ce qui permet d'obtenir des lignées pures. Le séquençage de son génome, réalisé en 1998 (premier animal à être totalement séquencé) montre qu'il contient 19 099 gènes dont environ 200 peuvent être rendus létaux par mutation.

 

Le Nématode Caenorhabditis elegans

550 millions d'années séparent l'apparition de ce Ver et celle des Mammifères et pourtant il existe de nombreuses similitudes fonctionnelles au niveau neuronal ou au cours du vieillissement. Ces propriétés accentuent l'intérêt de l'étude de cet animal qui se nourrit d'Escherichia coli, est transparent, facile à observer sous le microscope et aisé à manipuler : ablation de cellules par laser, injection de marqueurs, de séquences d'ADN ou d'ARN antisens pour clarifier la fonction de tel ou tel gène à tel moment du développement.

 

On a pu établir chez lui le lignage complet de toutes les cellules issues de la fécondation. Sur la carte ainsi dressée, on peut retrouver l'origine de toutes les cellules constitutives de tel ou tel organe et le moment où la lignée germinale est isolée de la lignée somatique. C'était un rêve pour les embryologistes : il s'est réalisé à la fin du siècle dernier !

 

Outre le criblage génique, on a noté chez Caenorhabditis qu'une cellule sur 8 mourait au cours du développement normal. C'est une mort cellulaire programmée appelée apoptose qui se réalise grâce à l'action de protéines appelées caspases. Elle est contrôlée par les gènes ced3, ced4 qui, lorsqu'ils sont mutés, provoquent un excès de survie cellulaire. L'apoptose est une étape incontournable dans les processus d'organogenèse du vivant ; on en verra un exemple, plus loin, avec le développement des doigts chez les tétrapodes. À l'inverse le gène ced9 favorise la survie des cellules.

 

L'établissement du plan corporel, la symétrisation et l'organogenèse sont commandés par un jeu complexe et subtil de gènes qui s'expriment dans le temps et dans l'espace en étroite synergie. On a en particulier isolé les gènes egl5 et CePhox2/ceh17 qui participent à rétablissement de l'axe antéro-postérieur du ver, et de la mise en place des cellules nerveuses.

 

En outre, le séquençage de son génome révèle la présence de gènes homologues de psi, park2 et insr responsables respectivement des maladies d'Alzheimer, de Parkinson et du diabète de type 2 chez l'Homme.

 

À titre expérimental, 3 millions de Caenorhabditis ont été placés dans une navette spatiale Columbia en 2003 afin d'observer le déroulement des différentes étapes du développement en apesanteur. Après l'accident de cette navette, on a retrouvé des vers vivants parmi les débris, dans leurs boîtes d'élevage, révélant de manière inattendue la relative résistance de ces vers.

 

Deuxième animal-modèle : La mouche des fruits, DROSOPHILA melanogaster

Tout a commencé, pour cette Mouche aux yeux rouges, avec le naturaliste américain Thomas Morgan (1866-1945), prix Nobel 1933, qui a voulu vérifier avec elle, les lois de Mendel redécouvertes au début du XX^e siècle. Elle est très fertile, facile à élever, facile à observer et présente souvent des mutations. Son génome comporte 13 000 gènes dont plus de 75% sont homologues aux gènes humains.

 

La Mouche des fruits : Drosophila melanogaster

 

Dès 1927 C. Bridges observe des Drosophiles mutantes présentant quatre paires de pattes, ou deux paires d'ailes. En 1954, E. Lewis observera d'autres mutations. Ces deux chercheurs leur donnent des noms évocateurs : bithoraxoïd, bithorax, postbithorax, ultrabithorax. Et lorsque des antennes sont transformées en pattes Lewis parle d'Antennapedia. Dès lors la notion d'homéose est proposée : elle désigne, selon Bateson, en 1894, la transformation d'un organe en un autre. Lewis et ses collaborateurs parleront désormais de gènes homéotiques, ou homéogènes à l'origine de ces transformations spectaculaires.

 

Lewis localisera ces homéogènes sur le chromosome 3 de la Drosophile. Chaque homéogène comporte une séquence de 180 paires de bases, l'homéobox, qu'on retrouve également chez le Xénope, la Souris et chez l'Homme.

 

De 1983 à 1990, E. Lewis et ses collaborateurs, Christiane Nüsslein-Volhard et Eric Wieschaus, affineront leurs découvertes. Ce qui leur valut le Prix Nobel en 1995. Cette découverte montre que des gènes majeurs, conservés au cours de révolution, contrôlent le schéma corporel de base de chaque zootype ; c'est un paradigme qui s'avère valable pour le règne végétal.

 

Quelques images nous permettent de suivre les différentes étapes du développement de la Drosophile et de localiser les gènes architectes qui contrôlent l'organogenèse, dans l'espace et dans le temps.

 

1 = Les polarités dorso-ventrale et antéro-postérieure

sont esquissées dans les ovarioles de la femelle et confirmées après la fécondation. Un grand nombre de gènes (dont nous ne donnerons pas la longue liste) participent à rétablissement de l'identité des territoires, comme par exemple dorsal, nanos, toll, torpedo, cactus… dont l'activité produit une combinaison de facteurs de transcription morphogénétiques. Sur ces schémas, on peut noter la répartition, selon un gradient, des produits des gènes bicoid, torso et nanos. Leur mutation conduit à des larves transformées : sans abdomen, sans tête, sans telson... Grâce aux anomalies, on peut localiser le moment et la région où s'expriment les gènes d'intérêts.

 

2 = L'identité segmentaire se réalise progressivement, en s'affinant peu à peu, pour aboutir à une zonation conforme au plan de l'Insecte : tête, thorax, abdomen. On ne peut manquer d'être surpris par ce qui peut paraître comme une certaine logique dans le déroulement de ces étapes : du simple au complexe et de l'avant vers l'arrière.

 

Trois groupes de gènes, les gènes gap[1], pair-rule[2], de polarité segmentaire interagissent et construisent le plan corporel segmentaire.

 

La mise en évidence de leurs interrelations et de leurs domaines d'expression, parfois chevauchants, est le résultat d'un travail minutieux de biologie moléculaire, intéressant pour la Drosophile, mais aussi au plan fondamental.

 

3 = Les homéogènes : Attardons-nous un peu sur ce que l'étude approfondie des mutations de la Drosophile a apporté à la connaissance des gènes architectes.

 

Les plus spectaculaires sont des mouches porteuses de 4 ailes (mutation appelée Ultrabithorax) et des mouches dont les antennes sont transformées en pattes (mutation appelée Antennapedia).

 

Le mérite de Lewis a été de localiser, en 1978, les gènes responsables de ces mutations. Ils se trouvent tous sur le chromosome 3. En 1983 il parvient avec son équipe à isoler et séquencer ces gènes qu'il range désormais dans le groupe des gènes homéotiques. Car, nous le répétons, leur expression ectopique construit un organe conforme, mais qui n'est pas à sa place : des ailes à la place des balanciers ou une patte à la place de l'antenne.

 

Voici le schéma qu'il propose, sur le même chromosome 3 (colinéarité), de l'avant à l'arrière 8 homéogènes regroupés en deux ensembles :

 

5 dans l'ensemble ANT : lab, pb, Dfd, Scr, Antp.

3 dans l'ensemble BX : Ubx, abd-A, Abd-B.

Les abréviations correspondent à la caractéristique d'une mutation du gène concerné.

 

(Abréviations : lab = labial ; pb = proboscipedia ; Dfd = deformed ; Scr = sex comb reduced ; Antp = antennapedia ; Ubx = ultrabithorax ; Abd A = abdominal A ; Abd B = abdominal B).

 

Si on délimite sur le plan du corps de l'animal les domaines d'expression des principaux gènes identifiés, on s'aperçoit que l'identité segmentaire est souvent, sauf pour l'extrémité antérieure, le résultat d'une action conjuguée de plusieurs produits géniques. Cette synergie notée chez la Drosophile existe également chez les autres métazoaires, y compris les Mammifères comme on le verra plus loin.

 

Voyons maintenant les mutations concernant les yeux de la Drosophile.

 

En 1915, M. Hoge observait déjà des mouches sans yeux ou avec des yeux réduits. Cette anomalie provenait d'un gène défaillant appelé Eyeless isolé en 1993, deux ans après qu'un homologue appelé Small Eye / Aniridia eût été identifié chez la Souris. Bien que l'œil simple de Mammifères ait peu de ressemblances morphologiques avec l'œil composé d'un Insecte, il semblerait que sa construction utilise des procédés similaires, avec probablement la mise en jeu de plus de 2000 gènes ! C'est en 1995 que W. J. Gehring et son équipe parviennent à activer Eyeless et à obtenir une mouche avec des yeux sur les pattes et sur les antennes.

 

Finalement ces différents gènes ont été placés dans le groupe PAX6, en raison de leur structure. Nous n'omettrons pas de mentionner la réussite d'une expérience inattendue : si on introduit le gène PAX6 de la Souris dans une larve de Drosophile on induit la formation d'un œil supplémentaire de type Insecte. Ce qui signifie que le code du gène architecte de la Souris est « compris » par la Mouche et est ensuite « traduit » en organe de mouche. Voici donc levé un tabou qui posait problème à Darwin : il n'osait pas imaginer la construction de l'œil à partir d'un même prototype soumis ensuite à la sélection naturelle. La biologie moléculaire démontre donc l'existence de mécanismes identiques, malgré la distance phylogénétique ; ceci est d'autant plus vrai que l'équipe de Gehring a trouvé des homologues de Eyeless et de Small eye chez un Ver Némerte, une Planaire et le Calmar !

 

Après ce survol des résultats obtenus en biologie moléculaire expérimentale, nous pressentons qu'au-delà du Ver ou de la Mouche nous allons vers une universalité de certains processus, de certains signaux qui s'accompagnent d'une conservation de leurs patrons d'expression et des mécanismes qui les initient et les régulent.

 

Voyons avec le troisième animal de laboratoire si nos concepts seront confirmés ou infirmés.

 

La souris : MUS musculus

Voici le Mammifère le plus facile à élever, véritable « cobaye » de la recherche mondiale : de petite taille, un cycle toutes les six semaines, une gestation courte de 21 jours, 6 à 12 petits par portée. La sélection a permis d'obtenir d'elle des lignées pures qui permettent de réaliser de manière reproductible, des manipulations génétiques comme des transferts, des suppressions, des amplifications de gènes ou une modélisation de maladies humaines. La transgénèse est effectuée sur des œufs prélevés juste après la fécondation. L'ADN injecté peut être inséré dans tous les noyaux et sera exprimé dans la descendance.

 

La Souris : Mus musculus

 

La biologie moléculaire a séquencé la totalité des 40 chromosomes de la Souris en 2003 ; il en ressort que 98 % de ses gènes sont homologues à ceux de l'Homme, ce qui constitue un matériel propice à l'étude des maladies génétiques, de certains cancers, mais aussi de la régulation des étapes-clés de l'embryogénèse. Parmi les découvertes spectaculaires dues à cette technique mentionnons le repérage, le séquençage et la localisation de 41 homéogènes répartis sur 4 chromosomes et présentant de nombreuses homologies avec les 8 homéogènes de la Drosophile.

 

Sur le schéma suivant on peut voir leur position et quelques-uns de leurs domaines d'expression. Ces homéogènes sont désignés par les termes Hox a, Hox b, Hox c, Hox d, suivis d'un numéro qui fait référence à leurs positions respectives sur les chromosomes 6, 11, 15, 4.

 

Hox a1, Hox b1 et Hox d1 sont des homologues de lab de la Drosophile.

Hox a9, Hox b9, Hox c9 et Hox d9 sont homologues de abd B.

Ils commandent, en synergie, en interactivité, l'identité de certaines portions de l'embryon comme le montre le schéma simplifié d'un jeune fœtus.

 

Hox a13, Hox b13, Hox c13, Hox d13 sont des gènes paralogues. Ils peuvent agir de manière coordonnée, ou isolément, laissant supposer une certaine redondance, sorte de mémoire-secours.

 

Au plan évolutif on pense que ces gènes proviennent de plusieurs duplications à partir d'un gène ancestral dont ils ont conservé des séquences pendant des millions d'années.

Mêmes figurés que ceux utilisés dans le schéma de la Drosophile présenté plus haut permettant d'établir les homologies. (N.B. : La transcription se fait toujours de 3' vers 5').

 

On pourrait présenter la même répartition des homéogènes localisés sur 4 des 46 chromosomes humains :

 

11 sur le chromosome 7 = HOX A

10 sur le chromosome 17 = HOX B

 9 sur le chromosome 12 = HOX C

11 sur le chromosome 2 = HOX D

Ces gènes sont activés à un moment précis du développement embryonnaire par des signaux complexes et multiples ; comme chez la Drosophile les plus antérieurs s'expriment les premiers et s'appliquent à une zone antérieure ; les suivants leur succèdent, chevauchant ou non. Et cette combinatoire a pour résultat un segment, une zone, une ébauche qui se différenciera progressivement par la suite. On notera que les frontières antérieures d'expression sont toujours très nettes et qu'elles s'estompent vers l'arrière (sur la figure projetée on a l'exemple de Hox b1, Hox b4, Hox b5). Logiquement la redondance n'est pas exclue.

 

Exemple de l'implication des homéogènes dans la morphogénèse du membre : À partir de quatre bourgeons s'édifient les membres de la Souris dont les orientations antéro-postérieure, dorso-ventrale et proximo-distale s'établissent grâce à l'action combinée de plusieurs gènes, qui imposent également la mise en place des ébauches osseuses. La formation des espaces interdigitaux est réalisée grâce à la mort cellulaire programmée (apoptose) qui s'exerce sur des territoires précis de la palette distale.

 

Examinant les domaines d'expression de Hox d1 à Hox d13 à la fois sur le corps entier du fœtus et sur les bourgeons des pattes, on confirme la hiérarchie de la répartition des gènes et une certaine synergie entre eux. (L'extrémité du membre résulte d'une addition des produits d'au moins cinq gènes).

 

La mise en évidence de cette combinatoire a constitué un grand pas pour la biologie du développement ; elle a permis d'expliquer l'origine de plusieurs anomalies (amélie, phocomélie... adactylie, acheirie...) et de prendre des mesures de prévention.

 

Ces avancées moléculaires ouvrent des perspectives intéressantes, dans la mesure où ce qui est possible chez la Souris pourrait bien être, à terme et avec toutes les précautions qui s'imposent, tenté chez l'Homme.

 

Citons quelques exemples de modifications obtenues chez la Souris par transgénèse : inhiber l'expression d'un gène à la base d'un bourgeon de membre, ajouter des vertèbres cervicales, transformer une vertèbre lombaire en vertèbre thoracique, ajouter une paire de côtes... Dernières images de cette capacité à modifier le vivant : si on empêche l'expression de PAX 6 chez la souris : pas d'œil ou œil atypique.

 

Si on place Hox d9 dans la mouche : l'antenne est transformée en patte (d'insecte).

 

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* * *

 

Ces résultats illustrent les possibilités de la biologie moléculaire et peuvent éveiller de réels espoirs pour la thérapie génique régulièrement évoquée lorsque des résultats prometteurs sont obtenus sur des souris transgéniques exprimant des maladies humaines comme certains cancers, la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, le diabète ou les myopathies.

*

* * *

 

La lignée de souris Tg2576 constitue un modèle de référence pour la maladie d'Alzheimer, alors que les souris NOD (Non Obèse Diabetic) ou knock out Glut4 le sont pour le diabète.

 

 

Nous n'avons pas pu aborder les innombrables recherches effectuées sur les cellules-souches et sur le clonage dont les retombées ouvrent des perspectives prometteuses pour la santé humaine. Cela mériterait un exposé particulier, long et détaillé.

 

Et si l'on prolonge l'exploration moléculaire chez d'autres Vertébrés on peut comparer chez le Poulet et chez la Couleuvre les domaines d'expression d'Hox c6 (homéogène de Souris !).

 

Les frontières entre espèces semblent s'estomper et ceci nous amène à conclure.

 

CONCLUSIONS

Sans l'étude de ces trois animaux, nous n'aurions pas pu accéder à plusieurs processus cellulaires fondamentaux comme l'apoptose ; nous n'aurions pas pu connaître la combinatoire génique qui commande la morphogénèse embryonnaire.

 

Nous disposons donc de nouveaux concepts applicables à la recherche fondamentale et à la recherche appliquée, compte tenu de l'universalité du fonctionnement cellulaire, et des similitudes des processus de l'organogenèse.

 

Les homologies structurales et fonctionnelles nous permettent de vérifier que l'ontogenèse rappelle la phylogenèse, et que le génome des espèces a conservé une part de l'héritage d'un ancêtre commun. Du temps de Darwin, il était inconvenant d'imaginer que l'Homme descende du Singe... Qu'en serait-il aujourd'hui si on évoquait une lointaine filiation Homme/Insecte ?

 

L'étude d'animaux « modèles » nous paraît indispensable à la connaissance du fonctionnement cellulaire et organique, à la mise au point de thérapies innovantes et efficaces, sans oublier le positionnement de chaque espèce dans la chaîne évolutive.

 

Professeur Claude-Roland MARCHAND

(Communication présentée à l'Académie des Sciences et Belles Lettres de Besançon Franche-Comté le 6 avril 2009 )

 

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[1] gap en anglais signifie qu'il y a un espace entre les domaines d'expression

[2] pair-rule signifie que seuls les segments pairs sont concernés

Cancer de la prostate : moins de chirurgie, plus de soins adaptés

Cancer de la prostate :

moins de chirurgie,

plus de soins adaptés

 

par Marie-Christine Colinon le 16 janvier 2013

 

Que de progrès pour le cancer de la prostate ! Nouveaux médicaments, nouvelles techniques médicales : tous visent à sauvegarder les fonctions urinaires et érectiles avec de réels succès.

 

Il y a quinze ans, 75% des cancers de la prostate étaient déjà métastasés au moment de leur découverte. Aujourd'hui, huit sur dix sont repérés à un stade précoce. "Quand la maladie est diagnostiquée avant d'avoir franchi la capsule entourant la prostate, ôter celle-ci guérit définitivement", affirme le Dr Xavier Rébillard, de l'Association française d'urologie.

 

Toutefois, si les séquelles urinaires de l'opération sont devenues rares, récupérer l'érection n'est pas toujours facile. La chirurgie robotisée, utilisée dans un quart des opérations, limite ce risque par un geste chirurgical plus précis. C'est aussi le cas de nouvelles thérapies alternatives à la chirurgie.

 

• Cinq techniques efficaces et plus douces

 

Le choix du traitement varie selon le type de tumeur, sa taille, sa localisation, l'âge ou encore les antécédents du malade. Ces techniques sont proposées en priorité aux hommes de plus de 70 ans, en cas de contre-indications à la chirurgie ou de récidive après radiothérapie.

 

● La radiothérapie externe

 

En une trentaine de séances, elle offre des résultats équivalant à la chirurgie, en minorant les conséquences sur la sexualité. Un homme sur deux évitera les séquelles, mais parfois au prix de troubles intestinaux (diarrhée, inflammation du rectum...).

 

● La curiethérapie

 

Elle mise sur des petits grains radioactifs placés dans la prostate et qui détruisent la tumeur de l'intérieur. Pas de risques d'incontinence, peu de troubles de l'érection (15% des patients), mais un point faible: en cas de récidive, l'opération n'est plus possible.

 

● Les ultrasons focalisés de haute intensité

 

Plus récents, ils sont pratiqués à titre d'essai clinique dans une quarantaine de centres. Connue aussi sous le nom d'Ablatherm, la méthode repose sur l'introduction, par l'anus, d'une sonde qui brûle la tumeur. "L'objectif est de cibler l'intervention pour ne détruire que le lobe malade et conserver une bandelette érectile intacte", explique le Dr Hubert Bugel, du CHU de Rouen.

 

● La photothérapie dynamique

 

Actuellement en évaluation dans 13 centres en France (45 en Europe), elle détruit la zone malade en combinant des fibres laser et un produit photosensibilisant. Le Pr Abdel-Rahmene Azzouzi, du CHU d'Angers, leader international dans la technique, est enthousiaste: "À court terme, les résultats sont encourageants, avec très peu de séquelles urinaires et érectiles."

 

● La cryothérapie

 

Cette méthode détruit la tumeur en la "réfrigérant". Jusqu'ici, l'approche est surtout développée aux États-Unis. En France, seuls deux centres la pratiquent, les autorités estiment manquer de recul pour l'instant.

 

• Une stratégie de surveillance

 

Cet éventail de techniques permet de mieux répondre à chaque situation. Et, lorsque la tumeur semble à bas risque, les urologues proposent de ne pas intervenir. "La stratégie de surveillance implique des dosages sanguins et des biopsies rapprochées, au moins au début, pour vérifier l'absence d'évolution du cancer", précise le Dr Rébillard. La découverte de nouveaux marqueurs devrait encore alléger ce suivi. "Certains patients hésitent à accepter cette surveillance qui évite pourtant des traitements inutiles et bien des souffrances", encourage le Dr Michel Lenois, auteur de Mieux connaître le cancer de la prostate (éd. Grancher, 2011).

 

• Un espoir de vaccin [1]

[1] Voir également l'article de Elsa Abdoun " Vaccin contre le Cancer " dans Science & Vie, n° 1170, mars 2015, pp. 62-76.

 

Du côté des médicaments aussi, il y a du nouveau. Quand le cancer s'est disséminé dans l'organisme, une hormonothérapie est prescrite pour stopper sa progression. Une molécule ciblée, l'abiratérone, qui limite les effets secondaires, est disponible depuis fin 2011.

 

Pour les tumeurs résistantes, une nouvelle chimiothérapie (cabazitaxel), moins toxique, augmente la survie des patients.

 

Enfin, on parle beaucoup d'immunothérapie, qui stimule les défenses de l'organisme. "Un premier vaccin, le Sipuleucel-T, est proposé aux États-Unis depuis 2010", explique le Pr Azzouzi, responsable du Cancéropôle Grand-Ouest. "Il s'agit de prélever et modifier des cellules du malade, qui lui sont re-perfusées ensuite. Les résultats semblent supérieurs à ceux de la chimiothérapie, avec moins d'effets secondaires." 

 

• Un dépistage au cas par cas

 

Le plus souvent, la maladie avance à pas de tortue: il faut plus de dix ans à la tumeur pour "sortir" de la prostate et devenir menaçante. Exceptionnellement, elle peut se mettre à "galoper", voilà pourquoi, par prudence, les chirurgiens ont longtemps privilégié la chirurgie.Aujourd’hui, ils évaluent mieux la sévérité d’une tumeur et la majorité évite des traitements lourds injustifiés :

 

sur 70 000 cancers diagnostiqués en 2010, "seules" 22 000 prostates ont été enlevées, les autres bénéficiant d’une surveillance rapprochée.

 

L’Association française d’urologie recommande un premier dépistage à 55 ans, puis tous les trois ans si les résultats sont bons.

 

La Haute Autorité de Santé a réaffirmé en avril 2012 son opposition au dosage systématique du PSA (antigène prostatique spécifique), qui, selon elle, n’a pas fait la preuve de ses bénéfices, même chez les hommes à risque. En pratique, la décision se prend au cas par cas, en discutant de sa situation personnelle avec son médecin.

 

Source :

Magazine Notre temps.com

Pierre Frankhauser nommé à l’Institut universitaire de France

Pierre Frankhauser nommé

à l’Institut universitaire de France

L’Institut universitaire de France est un institut sans murs qui a pour mission de favoriser le développement de la recherche de haut niveau dans les universités et de renforcer l’interdisciplinarité.

 

Les enseignants-chercheurs nommés à l’Institut universitaire de France sont distingués pour l’excellence de leur activité scientifique, attestée par leur rayonnement international. Ils sont nommés pour une durée de cinq ans et bénéficient d’une décharge de cours ainsi que d’un crédit de recherche. Ils restent affectés à leur établissement.

 

Les recherches de Pierre Frankhauser portent sur l’étude des tissus urbains et périurbains et de leur émergence. L’organisation spatiale des tissus urbains est étudiée à travers différentes méthodes d’analyses basées sur la géométrie fractale.

 

 

Pierre Frankhauser développe également des recherches sur les processus socio-économiques qui contribuent à l’émergence des formes urbaines. Des études sur les trajectoires résidentielles contribuent à mieux comprendre les dynamiques à l’oeuvre et à modéliser le processus du choix résidentiel.

 

Au final, les résultats obtenus permettent le développement d’outils d’aide à la décision basés sur une approche multi-échelle dans le but de développer une stratégie d’aménagement urbain durable.