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26/10/2016

Cabane au bord du Doubs

La cabane au bord... du Doubs

 

par Dominique Delfino

Photographe naturaliste et animalier

 

En ce mois d'octobre 2016, par monts et par vaux, je parcours depuis quelques jours les chemins de traverse, guidé par la transparence des couleurs de saison.

 

L'automne est loin d'être aussi flamboyant que l'année dernière et c'est souvent durant un bref épisode de quelques jours qu'il faudra s'attarder pour contempler et profiter du spectacle.

 

La vallée du Doubs, dominée par les premiers contreforts du Haut-Doubs, s'affiche tel un miroir dans lequel se plonge mon regard.

 

Je retrouve à la hauteur du petit village de Bief, l'endroit où fut construit ce cabanon de pêcheur, donnant à ce site un air de paysage canadien.

 

La lumière chaude de ce petit matin ne fait que renforcer les couleurs automnales de ce paysage qui s'affichera tout naturellement au cœur de mon objectif grand-angle.

 

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Cliché © Dominique Delfino

 

 

25/10/2016

Rapport Planète vivante du WWF

Rapport Planète vivante du WWF

 

Un constat alarmant...


 
Les populations de vertébrés - poissons, oiseaux, mammifères, amphibiens et reptiles - ont chuté de 58% entre 1970 et 2012.


Or, si nous ne faisons rien pour inverser la tendance, ce déclin pourrait continuer à s’aggraver jusqu’à atteindre 67% d’ici 2020.



C’est sur ce nouveau constat alarmant que s’ouvre l’édition 2016 du Rapport Planète Vivante — analyse scientifique réalisée tous les deux ans par le WWF concernant la santé de notre planète et l'impact de l'activité humaine sur cette dernière.
Vous la retrouverez ICI.
 

Le pont-canal d'Allenjoie

Le pont-canal d'Allenjoie

 

par Dominique Delfino

Photographe naturaliste

 

Parmi les ouvrages d'art que comptent le Pays de Montbéliard et le Territoire de Belfort, deux d'entre eux concernent des aménagements historiques réalisés sur les canaux qui traversent l'aire urbaine :  le pont canal de Bermont (90) construit sur le canal de Haute-Saône qui enjambe le cours d'eau de la Savoureuse et le pont-canal d'Allenjoie (25) qui permet au canal du Rhône au Rhin de franchir l'Allan.

 

Je profite d'une belle lumière d'automne pour redécouvrir à vol d'oiseau le site d'Allenjoie afin d'illustrer cet aménagement situé au cœur de la coulée verte du Pays de Montbéliard.

 

Le pont-canal d'Allenjoie construit au niveau de l'écluse, débouche sur le bassin qui s'ouvre sur le canal de Haute-Saône mais dont la navigation est désormais condamnée, compte tenu de son mauvais état général.

 

Une jolie petite balade au départ de Brognard ou d'Allenjoie permettant de découvrir le cours naturel et sauvage de la basse vallée de l'Allan.

 

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Cliché © Dominique Delfino

 

 

17/10/2016

Cygnes éclatés

Énigme

 

par Dominique Delfino

Photographe naturaliste et animalier

 

La magie des reflets offre parfois au photographe des images à caractère énigmatique. Dès que l'on prend un peu de temps pour concentrer le regard sur les détails que la surface de l'eau renvoie, l'image prend alors un tout autre sens que seule l'imagination peut interpréter.

 

Aucune brise ce matin, les reflets s'affichent tel un miroir sur le plan d'eau. Le groupe de Cygnes tuberculés présents sur cet étang de Nommay m'offrira le jeu de lumières idéales. Animés par le seul mouvement des oiseaux plongeant la tête sous l'eau, les reflets se décomposent, se métamorphosent au gré des ondes qui dessinent et inventent un monde imaginaire.

 

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Cliché © Dominique Delfino

09/10/2016

Pierre-Adrien Paris et le Lycée de Graviers Blancs

Pierre-Adrien-Pâris_logo.jpgPierre-Adrien Paris et le Lycée des Graviers Blancs

 

Longtemps, le lycée du bâtiment de Besançon a été logé rue Sarrail et s'intitulait "Lycée Sarrail". Les locaux devenant exigus et mal adaptés à leurs fonctions, un nouvel établissement flambant neuf fut construit dans le quartier des Graviers Blancs. C'est ainsi que depuis son inauguration en septembre 1976, il a été connu sous le nom de Lycée des Graviers Blancs. En avril 2006, à l'occasion de son trentième anniversaire, l'établissement a décidé de changer de nom. L'ensemble des dessinateurs a choisi d'honorer un éminent architecte du XVIIIe siècle : Pierre-Adrien Pâris. Cette modification de l'intitulé de l'établissement demande quelques explications. Nous allons laisser la parole au Proviseur, Maurice Fraquet alors en fonction à cette date, en empruntant de larges extraits de son allocution prononcée lors du baptême du Lycée Pierre-Adrien Pâris.

 

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Pour justifier cette nouvelle dénomination, Maurice Fraquet invoqua trois raisons principales :

 

— la première, sa naissance et sa mort à Besançon même ;

 

— la deuxième, sa passion de la transmission du savoir. Voilà ce qu'il écrivait à un éditeur qui voulait publier ses écrits : « Mon but unique ayant été l'utilité générale, loin de traiter cet ouvrage de manière dispensieuse. J'aurais voulu que son prix le mit à la portée de toutes les personnes qui désiroient se le procurer.» ;

 

— la troisième, serait peut-être de rattraper le retard qu'a pris sa ville natale à le reconnaître, une ville à qui il a légué toute une vie de travail au travers de ses livres, dessins, tableaux et objets et qui a fait tellement peu de cas de lui. On peut penser qu'un autre architecte, le concepteur des Salines royales d'Arc-et-Senans, Claude-Nicolas Ledoux, son concurrent sur le projet de l'Hôtel de Ville de Neuchâtel, n'a pas cessé de lui faire de l'ombre, une inimitié que Pierre-Adrien Pâris de son vivant déplorait déjà : « […] mais je sais aussi que cet artiste, qui avoit attaché moins d'importance que moi à la commodité, ou qui ignoroit l'usage auquel ce lieu devoit servir dans le tems de foire, avoit beaucoup plus multiplié ses points d'appuis que moi […]».

 

Afin d'étayer cette proposition, le Proviseur proposa de parcourir les grandes étapes de la vie bien remplie de cet architecte méconnu, de faire le point sur le patrimoine qu'il nous a légué, afin d'envisager la dynamique que pourrait entraîner ce changement de nom aussi bien pour le lycée, que pour le juste hommage à Pierre-Adrien Pâris.

 

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Pierre-Adrien Pâris : sa vie

 

Pierre-Adrien Pâris est né le 25 octobre 1745, rue Battant, à Besançon. Il était l'aîné des cinq enfants d'un géomètre et architecte topographe.

 

Alors qu'il est âgé de 5 ans, son père architecte-topographe entre au service Prince-Évêque de Bâle à Porrentruy comme architecte des Ponts-et-Chaussées et directeur des Bâtiments de Bâle, ville où il construira un certain nombre de bâtiments jusqu'à ce qu'il doive s'enfuir à la Révolution. La famille s'installe donc en Suisse et Pierre-Adrien commence par s'intéresser à... la botanique. Mais comme son père, il deviendra un architecte de grand talent et sera dessinateur de Louis XVI, partageant sa vie entre Paris et l'Italie.

 

Au cours de sa carrière, il va également travailler pour la ville de Neuchâtel dont il dessine les plans de l'Hôtel de Ville en 1783-1784. Il étudie d'autres projets pour la Confédération, dont un monument à la gloire de Guillaume Tell, construit sur une île du lac des Quatre-Cantons et conçoit un palais pour le prince-évêque de Bâle. La mort du commanditaire mettra un terme à la construction. Ce sont ces travaux, les plans, les correspondances s'y rapportant qui font l'objet de l'exposition de la Bibliothèque. Elle permet de découvrir ce personnage dont le legs fit du musée de Besançon l'un des plus riches de France. La Bibliothèque d'Étude et de Conservation de Besançon possède dans ses réserves une cinquantaine de dessins de Pierre-Adrien Pâris concernant l'Hôtel de Ville de Neuchâtel et des lettres s'y rapportant. En décembre 2005, elle a organisé une exposition intitulée Pierre-Adrien Pâris et la Suisse autour des ces documents exhumés.

 

En France, Pierre-Adrien Pâris a créé des décors pour les fêtes et les pièces de la cour, construit ou amélioré des châteaux, des hôtels particuliers, des bâtiments publics. On lui doit par exemple la construction de la salle des États-Généraux de Versailles.

 

C'est donc son père qui assure sa première formation, et lui enseigne plus particulièrement les bases du dessin. Il a déjà une seconde passion, la botanique, aussi bien pour herboriser que pour le plaisir de dessiner des plantes.

 

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À 15 ans, il est envoyé à Paris, il va travailler dans une agence d'architecture et y suivre des cours, en particulier de Jacques-François Blondel. C'est un étudiant assez doué, mais qui n'obtiendra jamais de premier prix lors de différents concours.

 

Il réussit malgré tout à se faire envoyer à Rome, à l'Académie de France, avec une bourse pour parfaire ses études (un parcours obligé pour l'époque), et il y restera de 1771 à 1774. Il fera de nombreux relevés et dessins de bâtiments antiques, en voyageant dans toute l'Italie. Il est parti avec le fils, âgé de 12 ans, de l'architecte chez qui il travaillait à Paris, à charge pour lui de le former. Il donnera également des cours d'architecture au fils de Piranèse. Il commence à collectionner des antiquités et des œuvres d'art. C'est à cette période qu'il va rencontrer Fragonard, dont les œuvres le passionneront jusqu'à la fin de sa vie.

 

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Il revient à Paris pour faire carrière de 1775 à 1792. Très vite, il obtient des postes importants. En 1777, il est membre de l'Académie Royale d'Architecture, l'année suivante il est nommé dessinateur de la chambre et du cabinet du roi au département des Menus-Plaisirs. En 1785, il devient à la suite de Gabriel, l'architecte des Menus-Plaisirs pour terminer comme architecte de l'Assemblée Nationale en 1790. Il a une intense activité professionnelle à la fois privée et institutionnelle, qui va de la décoration intérieure aux décors de théâtres et d'opéras, de construction d'hôtels particuliers à un projet de reconstruction de Versailles, d'aménagement de jardins au projet de terminer les tours de la cathédrale d'Orléans en passant par un moulin gothique pour une « folie ».

 

Fin 1792, durant la Terreur, il se retire dans son domaine de Vauclusotte dans le Doubs avant de séjourner en Normandie.

 

En 1806, en Italie, il se consacre à des travaux d'archéologie et dès 1810, il dirige les fouilles du Colisée.

 

Une dizaine d'années plus tard, il revient à Besançon logeant rue Charles-Nodier.

 

Ami de Jean-Honoré Nicolas Fragonard, ce peintre de la frivolité, auteur du fameux le verrou et d'Hubert Robert, artiste de premier plan au talent visionnaire, il possède une collection de 2000 magnifiques dessins du XVIIIe siècle, des tableaux, antiquités et œuvres d'art, monnaies, médailles, 1500 dessins d'architecture de lui-même, ainsi qu'une bibliothèque constituée de livres et manuscrits remarquables.

 

Bien que le Cabinet royal lui réclamât ces trésors, Pierre-Adrien Pâris préféra léguer son « cabinet de travail » à sa ville natale, Besançon, à laquelle il était resté très attaché. C'est d'ailleurs là qu'il s'éteint le 2 août 1819, à l'âge de 73 ans. Il est enterré au cimetière de Saint-Ferjeux.

 

En fait entre ces deux dates, architecte reconnu, il se fera très rare dans la région, malgré une tentative d'installation à 47 ans à l'automne 1792 dans une propriété qu'il a achetée « le domaine de Vauclusotte », les remous de l'histoire l'ayant poussé à chercher refuge dans sa province d'origine. Même si cette expérience sera de courte durée, il y mettra autant de passion que pour ses activités antérieures. De sorte qu'il repartira et revendra vite sa propriété. Il montre peu de passion pour Besançon et lui préfère Dijon mais surtout Genève. Son retour dans sa ville natale avant de mourir s'explique surtout par la présence de parents et d'amis.

 

Finalement, pour de multiples raisons dont celle d'éviter son arrestation (c'est l'époque de la Terreur), il part s'installer chez des amis en Normandie, où il va d'un côté poursuivre son activité d'architecte privé, et de l'autre revenir à sa première passion, en traduisant de l'anglais des ouvrages d'agriculture de l'école physiocratique et s'occuper de botanique. Il s'aménage un pigeonnier et se passionne pour la greffe et la taille des arbres fruitiers. Il commence également à organiser les archives des projets auxquels il a participé tout au long de sa carrière parisienne. Il conserve un fort attachement à l'ancien régime, et ne digérera pas la mort du roi, ce qui l'entraînera à refuser sa nomination à l'Institut malgré l'appui de ses amis (notamment l'architecte Boullée).

 

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Il décide de retourner en Italie, en 1806, et il y restera 10 ans. Il va essentiellement y exercer ses talents d'architecte-archéologue, participer aux fouilles du Colisée à Rome et jouer un rôle important dans plusieurs institutions romaines liées aux « antiquités », en plus d'assurer quelques services pour la France (transport aux Louvres d'objets antiques de la Villa Borghèse, ....). Il vient enfin terminer sa vie à Besançon, et lègue toutes ses collections d'objets et de dessins, ses carnets et ses ouvrages, ainsi que tous ses livres à la bibliothèque de Besançon. Il termine sa vie en traduisant de l'italien un livre de Luigi Cornaro « De la sobriété », sans aucun doute le manuel de son propre savoir vivre.

 

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Pierre-Adrien Pâris : son œuvre

 

Il a dessiné 85 projets d'architecture, dont 54 seront réalisés (les prisons royales de Chalon-sur-Saône, l'hôtel de l'Intendance à Dijon, l'hôpital de Bourg…), d'innombrables décors scéniques, de nombreuses opérations d'aménagement de réhabilitation ou transformation de bâtiments, de nombreux jardins et parcs.

 

Mais beaucoup de projets sont modifiés et pour certains, Pierre-Adrien Pâris en refuse même l'aboutissement en raison de trop importantes transformations : « Je lui fis le plan qu'il rejeta par des motifs d'économie. Lui ayant des obligations, je ne pus refuser de me prêter à ses vues. Il en résulte un bâtiment extrêmement mesquin ». Il se positionne dans le grand courant du néo-classicisme : « Sans prétendre comme certaines gens que l'architecture puisse se composer sur le clavecin, je crois qu'il y a beaucoup de rapport dans les principes d'après lesquels l'architecte et le musicien opèrent en composant ». Il pense comme Jacques-François Blondel que l'usage des ornements doit être limité, mais il a une grande exigence sur leurs qualités : « Quoique les ornements soyent bien exécutés, ils n'ont pas cette saillie qui fait si bien les noirs qu'elle produit ; en sorte que comparés avec les autres, ils ont l'air un peu maigre. L'ove et la doucine qui la suit dans la corniche sont trop applatties. »

 

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Sa passion de l'antiquité ne le rend pas aveugle : « Cependant je pense que l'imitation doit être une partie importante du talent de l'architecte ; mais il est difficile de faire neuf et imiter en même temps. » Il reconnaît l'utilité des connaissances scientifiques ce qui l'amènera à préciser dans sa définition de l'architecture, laquelle tente de réunir dans un même homme l'artiste, l'ingénieur, le scénographe : « Cet art est en même tems une science. Obligé de pourvoir aux besoins qui lui ont donné naissance, il a des moyens qui plaisent par des combinaisons de formes et d'oppositions agréables. Mais il doit encore en suivant les lois de la mécanique, mouvoir, transporter, dresser les plus lourdes masses, l'hydrostatique, la géométrie, la physique. La recherche des combinaisons destinées à satisfaire l'œil ; l'étude des moyens qui donnent aux édifices la solidité nécessaire, ont produit dans cet art deux parties distinctes quoique intimement unies ; la décoration et la construction. »

 

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C'est un architecte très attaché au programme qu'il définit avec ses clients. Ce que l'on pourrait qualifier de fonctionnalisation des espaces, il va prendre beaucoup de soin à comprendre l'usage des bâtiments qu'il doit construire, et tenter de l'améliorer pour des programmes aussi différents que des hôpitaux, des prisons ou des bains, accordant une large part aux commodités et à l'hygiène avec toujours une approche très humaine des problématiques : « J'ai cru utile de placer ici la description d'un lieu qui destiné au crime, peut être occupé par le malheur, afin d'éclairer les architectes sur les moyens d'adoucir le sort de ceux, même qui après avoir outragé l'humanité sont encore des êtres souffrants et dignes de pitié ! Hélas n'oublions jamais que la vertu la plus pure a ses tems d'iniquité ».

 

C'est un esprit ouvert aussi bien au niveau technique, comme le montre l'usage de l'éclairage zénithal, qu'au niveau de l'histoire de l'architecture. Sa passion de l'antiquité ne l'empêchera pas de faire un travail de recherche sur l'architecture du Moyen-Âge pour les tours de la cathédrale d'Orléans. Il ira jusqu'à théoriser cette ouverture : « C'est la réunion des connaissances qui a perfectionné la société. C'est le commerce des différentes nations entre elles qui en se communiquant leurs usages comme leurs productions, a produit les douceurs et l'aisance dans notre manière d'exister actuelle. Ne pourroit-on en faire autant en architecture ».

 

Hors de ce qui reste debout de son architecture, ce qui est remarquable, c'est de pouvoir, au travers des dessins de ses projets avec leurs modifications successives, et de ses nombreux carnets détaillant l'histoire et l'économie de ses chantiers, suivre une architecture en acte, découvrir l'évolution d'une œuvre et d'un homme.

 

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Une dynamique à créer : quelques pistes

 

Au niveau de l'enseignement, Maurice Fraquet évoque la possibilité de remettre en valeur la richesse de toute la documentation que Pierre-Adrien Pâris a laissée, pour mieux le comprendre, lui et son époque et de ce fait, d'éclairer notre présent en établissant des comparaisons avec ce qui se pratique aujourd'hui. En utilisant ses archives écrites ou dessinées, comme base d'une réflexion sur différents domaines de l'architecture, de la construction, en enrichissant la collection pour mieux la faire connaître : réalisations de maquettes de projets non réalisés, de relevés effectués dont nous avons les différents dessins (bâtiments, fontaines, échafaudages de coupoles, etc.), réalisation de décors scéniques, réutilisation d'éléments constructifs avec d'autres matériaux, informatisation de certains plans pour mieux faire comprendre ses conceptions, sous forme d'expositions thématiques préparées par les élèves avec leurs enseignants aidés par des intervenants extérieurs, ouvertes au public comme par exemple :

 

  • la place de l'archéologie dans la sensibilité des participants à l'acte de construire,
  • comment a évolué l'exécution des relevés de bâtiments,
  • quel est l'intérêt de tenir un carnet de chantier,
  • de quelles façons ont changé les conceptions des décors de scène au théâtre et à l'opéra,
  • la compréhension de l'importance de l'art des jardins et du paysage sur la vie quotidienne,
  • l''évolution de la place de la fête et de son organisation pour la société,
  • la comparaison des projets de Paris dans différents programmes, pour exposer des résolutions contemporaines, hôpitaux, prisons, etc.

Ces différentes propositions permettent aux élèves actuels de fournir à des problématiques d'aujourd'hui, un recul historique dont Pierre-Adrien Pâris serait l'acteur central.

 

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Dans une optique continuelle d'innovation, le Lycée Pierre-Adrien Pâris a étudié l'architecture des monuments régionaux en particulier les œuvres de Claude-Nicolas Ledoux, notamment le Théâtre de Besançon, et la Saline d'Arc-et-Senans et la Chapelle de Notre-Dame du Haut, œuvre de Le Corbusier à Ronchamp. Il participe activement à des chantiers de rénovation avec les  monuments de France sur des sites de Vauban. Tout en étudiant l'architecture des monuments africains, il s'est engagé notamment au Burkina Faso et au Mali dans des travaux permettant aux populations locales d'améliorer leurs conditions de vie et de culture : construction de puits, de marchés, de boutiques, d'un musée, etc. Plus récemment, le lycée s'est lancé dans un chantier de construction d'une étable au Maroc et a signé une convention avec le Lycée qualifiant Hassan II de Marrakech  pour réaliser un laboratoire des matériaux. Actuellement, le lycée réalise une école au Togo.


On pourrait aussi citer d'autres actions internationales dans le cadre de Cominius dans différents pays : Angleterre, Italie, Allemagne, Portugal, Finlande, USA, etc. D'autres occasions d'étudier l'architecture locale.

   
Le Lycée Pierre-Adrien Pâris s'honore d'utiliser et de développer les pratiques de développement durable dans la gestion des matériaux et des déchets des travaux publics.

 

Établissement spécialisé dans les métiers du bâtiment et des travaux publics, le lycée a été primé récemment au concours national « Des clefs pour l'éducation au développement durable ». Un prix qu'il a reçu des mains des ministres Najat Vallaud Belkacem (Éducation nationale) et Ségolène Royal (Environnement), le 12 octobre 2016 au Collège Pierre Mendès France à Paris.

 

En effet, depuis la rentrée 2015, le lycée est labellisé E3D-expert. Ce qui signifie qu'une attention toute particulière est portée sur les questions de développement durable, de gestion des déchets et des matériaux.

 

C'est un projet de récupérateur d'eau relié à une station de traitement des laitances de béton qui lui vaut aujourd'hui d'être primé. Depuis un certain temps, les élèves de différents bacs pro du bâtiment et des travaux publics travaillent sur ce projet de récupérateur d'eau. En effet, les ateliers et plateformes pédagogiques consomment beaucoup d'eau pour les travaux et surtout pour le nettoyage des matériaux. Un récupérateur d'eaux pluviales a déjà été posé au sous-sol, sur une dalle réalisée par les élèves du gros œuvre.

 

Et depuis la rentrée, les élèves en bac pro « technicien de maintenance des systèmes énergétiques et climatiques » réalisent le raccordement de la cuve aux canalisations. Quant aux élèves de bac pro « travaux publics », ils se chargent des tranchées des canalisations extérieures amenant l'eau vers les ateliers et la plateforme des travaux publics.

 

Cette activité tant dans la forme que dans l'objet est à mettre à l'actif du lycée et traduit une bonne application de l'esprit de Pierre-Adrien Pâris.

 

Au sein du lycée s'est créée une association Afriq'Energies qui opère de façon préférentielle qur le continent africain.

 

Sources :

 — Fraquet Maurice (2016) : Pierre-Adrien Pâris : pourquoi donner le nom d'un architecte du XVIIIe siècle à un lycée du bâtiment de Besançon ? Manuscrit de 12 pages.

— Documentation du Lycée Pierre-Adrien Pâris.

 

Pour en savoir plus sur les activités de l'association Afriq'Energies, rendez-vous sur ce lien :

http://www.afriq-energies-besancon.fr/

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Projet d'une salle de réunion pour l'Assemblée nationale en 1790

 

08/10/2016

Papillon piégé par une toile d'araignée

Le piège de la toile

 

par Dominique Delfino

Photographe naturaliste et animalier

 

La rosée matinale de ces jours d'automne ne laisse pas indifférent le photographe ou tout simplement le curieux de nature.

 

Je promène mon regard sur les toiles d'araignées couvertes de perles de lumière et je m'attarde à observer dans le détail la magnifique et délicate architecture de ce piège de soie tissé en plein air.

 

Mais pas de chance pour ce joli papillon qui profite des premiers rayons de soleil. En se lançant à la découverte de la prairie, il finira sa course piégé par une toile.

 

Aucune chance de s'en sortir. Plus il essayera de battre des ailes pour tenter de s'échapper, plus les fils finiront par s'entremêler et renforcer la prise.

 

Ainsi l'araignée attend aux aguets qu’un papillon de nuit, de jour, ou tout autre insecte passe à sa portée. En un éclair, le prédateur enroulera son filet afin d'y enfermer sa proie.

 

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05/10/2016

CRISPR-Cas9, une technique d'édition génétique : découverte scientifique de l'année 2015

Crispr-200.jpgCRISPR-Cas9,

une technique d'édition génétique :

découverte scientifique de l'année 2015

 

 

(Dernière mise à jour 24 mars 2017) 

 

La prestigieuse revue Science a décerné son prix de la découverte scientifique de l'année 2015 à Crispr-Cas9, une technique d'édition génétique aussi prometteuse qu'inquiétante.

 

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Vue d'artiste de la technique de modification génétique Crispr-Cas9

Infographie Sciences et Avenir ©Stephen Dixon/Fen Zhang

 

Le scalpel de la génétique, c'est l'un des surnoms donnés à la technique Crispr (prononcer krisper) que la revue Science vient de désigner comme la découverte scientifique de l'année 2015. Et pour cause, ce procédé d'édition génétique simple, dont la précision est à ce jour inégalée, devrait donner un coup d'accélérateur aux recherches en thérapie génique. Avec en ligne de mire, la possibilité de faire disparaître des maladies génétiques héréditaires voire certains cancers pour lesquels la prédisposition génétique est prépondérante. Particulièrement simple d'utilisation, la technique CRISPR-Cas9 tend à rendre les recherches en génie génétique plus accessibles dans les laboratoires du monde entier.

 

Le "couteau suisse" de la génétique

 

Apparu dans le radar des laboratoires en 2012 seulement, CRISPR-Cas9, ce petit outil moléculaire est déjà en train de marquer l'histoire. Cet outil regroupe le nom d'une grosse protéine (Cas9) et un acronyme CRISPR (Clustered Regularly interspaced Short Palindromic Repeats, pour "courtes séquences palindromiques répétées, groupées et régulièrement espacées").

 

Concrètement, la technique permet de neutraliser les propriétés de gènes défaillants dans l’ADN d’un individu. Les CRISPR sont des séquences répétitives d’ADN. La technique utilisant ces CRISPR permet de couper une séquence spécifique d’ADN afin de la remplacer par une autre. Associée à la protéine Cas9, une enzyme spécialisée pour couper l'ADN, l'outil s'apparente alors à un véritable "couteau suisse génétique" ; un ciseau moléculaire qui permet de couper, copier et coller des séquences d'ADN.

 

Inspirée d'un mécanisme utilisé par les bactéries pour lutter contre les virus, la technique permet de couper l'ADN à des endroits bien définis. Elle couple des ciseaux moléculaires (l'enzyme Cas9) à un "guide" qui va les diriger vers une région bien précise du génome. Ce guide est un petit brin d'ARN que l'on peut changer à l'envi. Si l'on met un brin d'ARN complémentaire à un fragment de gène donné (d'ADN), les ciseaux découperont ce fragment de gène et lui seul. Il s'agit donc d'une technique de détection (de la zone du génome visé) et de découpe de l'ADN. En pratique, il suffit aux chercheurs de fabriquer des ARN "guide" et de les arrimer à l'enzyme Cas9 : une préparation beaucoup plus rapide et nettement moins coûteuse que les méthodes classiques. Grâce à cette technique, les chercheurs peuvent très facilement supprimer l'activité de certains gènes (ce qui aide par exemple à découvrir leur fonction), éliminer des gènes néfastes ou déficients, ou en insérer de nouveaux. Déjà de plus en plus utilisée en recherche fondamentale, cette technique pourrait servir des applications médicales. Il a été montré expérimentalement en 2014 qu'on pouvait soigner des maladies génétiques grâce à ces ciseaux moléculaires de dernière génération. Des applications médicales sont donc déjà à l'étude pour la thérapie génique, mais aussi, par exemple, pour la conception de nouveaux antibactériens.

 

Mais la technique est aussi prometteuse qu'inquiétante. Car si elle laisse entrevoir la possibilité de guérir des maladies en s'attaquant directement à leur origine génétique, elle introduirait par là même une modification du patrimoine héréditaire de l'espèce humaine. Car modifier un embryon humain pour supprimer le ou les gène(s) de telle maladie, c'est aussi modifier toute sa descendance potentielle. Un acte qui fait ressurgir les problèmes éthiques liés à l'eugénisme et qui est à l'heure actuelle interdit par la convention d’Oviedo, ratifiée par la France et 28 autres pays européens en 2011.

 

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Vue d'artiste de la technique de modification génétique Crispr-Cas9

Infographie Sciences et Avenir ©Stephen Dixon/Fen Zhang

 

Ainsi, les travaux de généticiens chinois publiés en avril 2015 ont-ils rouvert le débat sur la manipulation génétique appliquée aux humains. Ces scientifiques ont en effet testé pour la première fois cet outil d'ingénierie génétique sur des embryons humains afin de faire disparaître une maladie monogénique (due à un seul gène défectueux). La tentative qui portait sur des embryons non viables a certes échoué, mais a fait relancer le débat aux États-Unis. Le retentissement a été moindre en France, notamment en raison de la convention d'Oviedo.

 

Nous résumions ainsi la montée en puissance de cette technique : "Puissante, précise, peu onéreuse, CRISPR a toutes les qualités... et un défaut inhérent : avec elle, n'importe quel apprenti sorcier pourrait modifier l'être humain"... Prometteur et inquiétant donc.

 

Une découverte franco-américaine

 

Si la revue Science désigne aujourd'hui CRISPR-Cas9 comme découverte scientifique de l'année 2015, c'est plus en raison de sa popularité croissante au sein des laboratoires et des débats qu'elle a provoqués suite à l'expérience menée par les chercheurs chinois. Car la technique à proprement parler a été développée en 2012 par la Française Emmanuelle Charpentier et l'Américaine Jennifer Doudna (en photo ci-dessous). Nombreux sont ceux à penser dans la communauté scientifique que ces deux femmes pourraient finir par récolter un prix Nobel pour leurs travaux.

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 La Française Emmanuelle Charpentier (à gauche) et l'Américaine

Jennifer Doudna sont les co-inventrices de la technique Crispr-Cas9

©MIGUEL RIOPA / AFP

 

Aller dans l'ADN, trouver un gène, le supprimer, sauvegarder : ce que les traitements de texte font avec la fonction "rechercher-couper", la génétique sait désormais le faire avec CRISPR-Cas9 ! Soit une grosse molécule capable de couper des gènes, associée à un petit ARN qui lui dit où couper dans l'ADN. Grâce à cet outil, tout devient possible : modifier le patrimoine d'une lignée, ressusciter une espèce disparue, doper nos gènesDéjà, les projets d'édition du vivant se multiplient. Sauf que CRISPR-Cas9 n'est pas seulement un formidable progrès : il ouvre la voie à toutes sortes de "bricolages", d'autant plus qu'il est très facile à utiliser... Animal, végétal, humain... Toutes les branches du vivant pourront être façonnées par un seul et même outil génétique qui agira, nons seuilement sur le patrimoine d'un seul individu, mais également sur le patrimoine de toute sa descendance.

 

En trois années à peine, CRISPR-Cas9 a gagné ses galons de d'outil révolutionnaire. Il ne se passe pas une journée sans qu'un article d'un chercheur n'ouvre une nouvelle application dans des domaines aussi divers que la médecine, l'agronomie, l'industrie, etc. Pas un mois sans qu'une grande instance scientifique ne publie un avis sur son utilisation. Car CRISPR-Cas9 va vite, très vite. À tel point que face à ses exploits, les généticiens eux-mêmes sont pris de vertige devant les possibilités qui s'offrent désormais à eux. Un vertige qui risque également d'étreindre chacun d'entre nous...

 

Un outil "d'édition génétique"

 

De quoi s'agit-il au juste ? D'un outil "d'édition génétique". Exactement comme les logiciels de traitement de texte (type Word) permettent d'éditer en un tournemain n'importe quel texte, grâce aux touches magiques pour rechercher (ctrl F), couper (ctrl X), coller (ctrl V), etc.

 

Car c'est exactement ce que permet de faire CRISPR-Cas9, mais transposé à la génétique : il édite le texte qui, pour chaque être vivant, contient le manuel d'instructions à l'origine de sa construction, le livre d'histoire dans lequel figurent les multiples rebondissements de son évolution, ainsi que la fiche médicale qui prédit quelles maladies pourraient le menacer ou décimer son espèce. On l'a compris : ce texte, c'est l'ADN. Pour l'espèce humaine, il équivaut à plus de 3 milliards de lettres. Or, jusqu'à présent, pour travailler sur ce texte, la "barre d'outils" manquait à l'appel. Jusqu'à l'arrivée de CRISPR-Cas9.

 

"Le monde entier a sauté dessus !", explique Emmanuelle Charpentier (Institut Max-Planck, Allemagne), la microbiologiste française dont la première publication sur le sujet, en juin 2012, est à l'origine de cet engouement planétaire. "C'est un moyen pour les scientifiques d'insérer ou de supprimer des bouts d'ADN avec une précision incroyable, ce qui permet de réaliser des choses jusque-là impossibles...", explique encore, lors d'une conférence, la biochimiste américaine Jennifer Doudna, codécouvreuse avec la Française de la puissance de CRISPR-Cas9. "Tous ceux qui voulaient faire de l'édition localisée l'ont essayé, détaille Anthony Perry (université de Bath, Royaume-Uni), qui l'a expérimenté chez l'embryon de la souris. Et il est vite apparu que ça marchait partout: chez les bactéries, chez les plantes, les levures, les mammifères. .. et maintenant sur l'humain. C'est une technologie incroyablement flexible et adaptable. "

 

CRISPR-Cas9 : une révolution qui couronne 60 ans de découvertes

 

Qui aurait pu imaginer cela en 1987 ?

À l'époque, des chercheurs japonais remarquent, sans comprendre à quoi elles servent, que le génome de nombreuses bactéries porte de courtes séquences d'ADN identiques et répétées. Ce sont les CRISPR, à peine découvertes... aussitôt oubliées pendant vingt longues années. Comment en est-on arrivé là ?

1953 : Découverte de la structure en double hélice de l'ADN

1965 : Des ciseaux protéiques capables de couper l'ADN sont révélés chez des bactéries, mais on ne peut pas encore choisir ni intervenir.

1972 : Première transgenèse : un fragment d'ADN de virus est inséré dans celui d'une bactérie.

1982 : naissance du premier animal transgénique.

1991 : premier essai non concluant de thérapie génique.

Années 1990 : Les méganucléases sont développées. Elles coupent l'ADN en des points précis, mais restent difficiles à créer et à utiliser.

2001 : Fin du séquençage du génome humain après treize ans et un investissement de 2,7 milliards d'euros.

2002-2010 : Amélioration des ciseaux coupant l'ADN : nucléases en doigt de zinc (ZFN) et TALE qui restent chères.

Juin 2012 : Découverte du potentiel du système CRISPR-Cas9.

 

C'est alors qu'en tentant d'améliorer ses ferments lactiques, une entreprise agroalimentaire danoise comprend  qu'il s'agit d'un système de défense des bactéries contre les virus. Ces petites séquences d'ADN répétées correspondent en fait à des échantillons du génome de virus ayant attaqué la bactérie par le passé. L'ensemble constitue une sorte d'archivage du profil génétique de ses anciens assaillants.

 

II faut encore attendre 2012 pour qu'Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna comprennent les rouages et l'intérêt de ce système. Comme n'importe quel gène, chaque séquence CRISPR — qui contient donc de l'ADN viral — est transcrite an petites molécules intermédiaires, les ARN. Mais plutôt que d'être traduits en protéines, ces ARN sont libérés dans la bactérie et deviennent des sentinelles : chaque ARN patrouille en formant un attelage avec une grosse molécule, appelée Cas9, qui est une sorte de ciseaux à ADN. À eux deux, ils sont redoutables : dès qu'un virus pénètre dans la bactérie, Cas9 se fixe sur son ADN, le parcourt, et si son profil correspond à celui de l'ARN sentinelle, Cas9 s'arrête et le découpe, signant l'arrêt de mort de l'ennemi.

 

Révélation suprême : les deux chercheuses comprennent que cet outil CRISPR-Cas9 peut être détourné de sa fonction et modelé à l'envi. En laboratoire, il est possible de créer des attelages à foison, en associant la grosse protéine Cas9 à l'ARN de son choix : préalablement repéré, celui-ci peut servir de tête chercheuse, amenant les ciseaux de Cas9 là où on le désire.

 

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Infographie ©Betty Lafon/Sciences et Avenir

 

En pratique, une fois injectés dans une cellule, Cas9 et son guide se fixent sur l'ADN local et le parcourent rapidement… Un peu à la manière de la fonction "rechercher" du traitement de texte, qui passe au crible chaque ligne. Une fois que l'ARN a trouvé la séquence qui lui correspond, Cas9 entre en scène pour couper l'ADN de la cellule. Cette coupure, c'est pour sa machinerie interne le signal qu'il faut lancer des réparations : soit elle colmate la brèche en remettant du texte comme elle peut, ce qui interrompt, et du coup neutralise le gène ; soit elle y copie un nouveau texte fourni par le chercheur, corrigeant ainsi une erreur ou lui attribuant une nouvelle fonction (voir l'infographie ci-dessous). Avec cette découverte, tout devient possible : créer des espèces qui résisteront au changement climatique ; empêcher un insecte de transmettre une maladie... Et comme cela fonctionne chez toutes les espèces vivantes, l'outil n'a pas d'autre limite que l'imagination humaine !

 

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Principe de la technique CRISPR-Cas9

(Cliquez sur l'image pour l'agrandir)

 

On le pressent, les plus merveilleuses découvertes émergeront de cette révolution... Mais dans le même temps, voici ouverte la porte aux apprentis sorciers. Avec CRISPR-Cas9, le pouvoir de l'homme sur le vivant est désormais sans commune mesure, pour le meilleur comme pour le pire. En devenant éditeur de la nature, l'être humain a maintenant les moyens de se prendre pour Dieu... Surtout que la simplicité de construction de ce nouveau venu de la génétique est l'un de ses atouts majeurs : pour un laboratoire, concevoir et fabriquer son CRISPR-Cas9 est l'affaire de quelques jours seulement et de quelques dizaines de dollars ! Quand les outils disponibles jusqu'à présent (les enzymes en doigt de zinc et TALEN) nécessitaient des dizaines de milliers de dollars et des mois, ou même des années de préparation (voir la chronologie ci-dessus).

 

Légitimement, ce foisonnement commence à faire froncer les sourcils, notamment ceux de Jennifer Doudna. C'est en découvrant l'an dernier les travaux d'un étudiant qui utilisait un virus pour injecter CRISPR-Cas9 chez une souris afin d'y développer un cancer humain, que la biochimiste s'est dit qu'il était temps de prendre le temps de réfléchir à ce qui était en train de se passer...

 

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CELA POSE DES QUESTIONS ÉTHIQUES

 

Le ciblage d'une zone précise de l'ADN est-il toujours aussi parfait qu'attendu ? Intègre-t-on toujours les corrections voulues ? Des dommages collatéraux sont-ils à craindre ? Les généticiens doivent être vigilants car la moindre erreur peut entraîner des cancers ou désactiver des gènes importants. C'est pourquoi la question d'un moratoire est dans l'air... mais tous n'y adhèrent pas.

 

"Le défi est de montrer que les bénéfices surpassent les risques", note l'emblématique et toujours très provocateur George Church, généticien à Harvard, qui se définit comme un inquiet professionnel, et dont les (nombreux) laboratoires se sont lancés dans une course à l'amélioration de CRISPR-Cas9 (Interview ci-dessous).

 

L'innovation technologique est la meilleure arme

au service de la biosécurité

par George Church, professeur de génétique à la Harvard Medical School

 

Science & Vie : Diriez-vous que CRISPR-Cas9 est vraiment une révolution ?

George Church: L'époque est en train de réaliser ce dont je rêvais jeune chercheur ! En deux ans et demi, CRISPR-Cas9 a apporté à la fois un gain de temps et de précision, et un effondrement du coût. À ce niveau-là d'accélération, on peut dire que c'est une révolution !

S&V: Une équipe chinoise vient de corriger des gènes d'embryons humains, faut-il aller plus loin ?

G.C. : Sécurité et éthique sont indissociables : il faudrait d'abord montrer que c'est sûr et efficace sur les embryons d'animaux, ce qui n'a pas été fait. Ensuite, il sera peut-être possible d'intervenir sur l'embryon humain, mais uniquement pour régler un problème insoluble autrement. Comme permettre à des malades de la mucoviscidose d'avoir des enfants ensemble. Quand ces conditions seront réunies, la société devra décider si la science doit aller de l'avant ou pas.

S&V: Et dans le champ de l'environnement ?

G.C. : C'est très prometteur. On peut envisager de réécrire le génome d'espèces menacées, animales et végétales, pour mieux les adapter à l'environnement, leur permettre résister à certaines maladies ou simplement leur redonner de la diversité génétique.

S&V : Une contamination du monde sauvage par des organismes modifiés en laboratoire est-elle à craindre ?

G.C.: Être innovant n'empêche pas d'être prudent. Au contraire même ! Par exemple, si nous créons une bactérie que nous ne voulons pas voir se répandre dans l'environnement, on peut lui mettre une "laisse biologique" très courte, en la rendant génétiquement dépendante d'un composé chimique introuvable dehors du laboratoire. Il lui sera alors impossible de survivre dans la nature. D'une certaine façon, l'innovation technologique est la meilleure arme au service de la biosécurité.

 

Même chose du côté de Jennifer Doudna, qui s'attelle, elle, à mieux comprendre le fonctionnement de CRISPR-Cas9. Elle vient d'en décrire plusieurs versions issues de différentes bactéries. Quand d'autres équipes sont déjà à la recherche de son successeur et viennent d'annoncer la découverte de nouveaux ciseaux, Cpfl, a priori encore plus faciles à utiliser que Cas9...

 

"Depuis deux ans et demi, il y a un nouveau joueur dans le secteur, appuie Anthony Perry. Il est incroyablement prometteur, et il serait inconcevable de s'interdire de l'étudier, de rejeter cette promesse. " En témoignent les neuf exemples qui suivent : chacun donnant un aperçu d'un raz de marée où innovation, espoir et questionnement vont de concert...

 

Les neuf promesses de CRISPR-Cas9

 

1. Optimiser les gènes pour doper les individus

 

Ne plus faire avec ce que la nature nous a donné. Ne plus se contenter de la grande loterie génétique, qui dote chacun d'un patrimoine unique, hérité de nos parents et de leurs ancêtres. Qui n'a jamais rêvé de pouvoir un jour rebattre ses propres cartes génétiques pour devenir plus beau, plus intelligent, rester jeune plus longtemps... Une quête d'amélioration millénaire et profondément humaine. Or, jusqu'ici, on s'améliorait soi-même surtout par l'effort ; un coup de pouce extérieur pouvant toutefois venir de la chirurgie ou de diverses pilules offrant ponctuellement de doper mémoire ou endurance...

 

Éditer le génome d'un adulte

 

Et si on pouvait faire des modifications de fond ? S'approprier définitive ment les bonnes bases génétiques et les intégrer à certains de nos organes ? C'est la perspective qu'ouvre CRISPR-Cas9 : pouvoir retoucher les paragraphes qui déterminent nos capacités physiques et intellectuelles au sein du texte génétique présent dans chacune de nos cellules.

 

La plupart d'entre nous possèdent des gènes, certes, tout à fait fonctionnels, mais pas forcément dans leur version la plus "performante", soulignait récemment le généticien George Church. Un constat qui ouvre des perspectives d'optimisation énormes. Éditer le génome d'un adulte ferait alors simplement appel aux techniques mises au point pour la thérapie génique (la promesse n° 2), avec des virus modifiés et des "transporteurs" microscopiques capables de délivrer le gène d'intérêt dans les bonnes populations de cellules, Cas9 se chargeant de l'intégration.

 

George Church, lui-même à la tête de plusieurs équipes, étudie ainsi le patrimoine génétique des supercentenaires pour y découvrir les secrets d'une jeunesse qui dure. Et il évoque régulièrement une liste de 10 versions rares de gènes aux effets positifs. Dont six augmenteraient la résistance aux maladies cardio-vasculaires (PCSK9), aux cancers (GHR, etc.), aux diabètes (SLC30A8, IFIH1), à Alzheimer (APP) ou aux virus (CCR5, FUT2, etc.)... Soigner c'est bien, mais qui n'aimerait pas bénéficier d'office de protections contre ces fléaux ?

 

Les possibilités de correction et la facilité d'utilisation de CRISPR-Cas9 peuvent aussi concerner d'autres types de gènes comme ABCC11, qui régule l'odeur corporelle ; SCN9A, qui réduit la sensibilité à la douleur ; LRP5, qui confère une ossature plus dense, et MSTN, une musculature plus robuste ; IGF1 et MGF, qui codent des hormones impliquées dans le développement musculaire ; EPO, qui favorise la production de globules rouges dans le sang, etc. Tous sont déjà étudiés pour des raisons médicales, mais leur usage pourrait largement dépasser ce cadre...

 

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Infographie Sciences & Vie

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De nombreux spécialistes ne manquent pourtant pas de rappeler que si CRISPR-Cas9 se révèle un bistouri hors pair, tout n'est pas si simple ! Hormis pour quelques gènes très étudiés dans le cadre de maladies héréditaires, il est aujourd'hui presque impossible de relier clairement un gène à un trait précis : notre connaissance, de l'énorme capharnaüm des interactions génétiques n'en est qu'à ses débuts. Ainsi, même les effets des gènes liés au développement musculaire restent largement inexpliqués. Pour preuve, le bétail chez qui IGF1 avait été amélioré : les bêtes ont d'abord développé une musculature hypertrophiée, qui a ensuite dégénéré sans explication...

 

Avant de s'aventurer à augmenter notre Q.I. ou notre taille, même si techniquement ils sauraient le faire, les généticiens rappellent qu'il faudra déjà savoir parfaitement "quoi" faire et "où", avec quelles conséquences et quelles garanties... que le mieux ne devienne pas l'ennemi du bien !

 

2. Soigner toutes les maladies

 

Maladies génétiques, cancers, sida... En moins de deux ans, CRISPR-Cas9 a convaincu des dizaines de laboratoires que c'est peut-être lui qui va enfin apporter un avantage décisif contre ces fléaux. Avec cet outil révolutionnaire, les médecins espèrent en effet réussir à réaliser une "chirurgie réparatrice" de l'ADN.

 

Soigner en corrigeant les gènes ? L'idée n'est pas nouvelle — c'est le concept fondateur de la thérapie génique —, mais sa mise en œuvre reste problématique. Près de 2000 essais cliniques sont pourtant en cours dans le monde, montrant que cette médecine génétique pourrait non seulement traiter des maladies génétiques, mais aussi, et surtout, des maladies dans lesquelles l'implication des gènes paraît moins évidente: cancers, troubles cardiovasculaires ou neurologiques, maladies auto- immunes ou même infectieuses.

 

Une fascinante polyvalence

 

De très nombreux domaines de la médecine s'ouvrent donc à CRISPR-Cas9 et s'en trouvent bouleversés. Les équipes qui s'étaient tournées vers les premiers outils d'édition génétique (nucléases en doigt de zinc et TALE) se laissent séduire par ce nouveau venu. Histoire de démultiplier leurs possibilités tout en resserrant drastiquement temps et coûts.

Yuet Wai Kan, de l'université de Californie, tente ainsi de développer la résistance au sida de nos lymphocytes T, acteurs clés de notre système immunitaire. Lors d'une infection, le virus les pénètre en se fixant sur la protéine CCR5, ruinant notre défense. Mais la découverte d'individus chez lesquels CCR5 avait muté, et capables de résister au sida, a fait naître l'espoir de soigner en recréant chez les malades la même "anomalie"...

 

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Infographie Sciences & Vie

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Pour ce faire, l'équipe américaine a déjà une idée de protocole. La première étape, presque banale, consiste à prélever des celIules chez le patient pour les transformer en cellules souches. La seconde, elle, est inédite : il s'agit de mimer à l'intérieur la mutation naturelle protectrice et les retransformer en cellules sanguines résistantes au virus. Ce que Yuet Wai Kan vient de réussir grâce à CRISPR-Cas9 !

 

Prochaine étape ? Obtenir et réinjecter chez un patient ses propres cellules souches réécrites pour qu'il génère lui-même ses lymphocytes T résistants. Le virus du sida, incapable de pénétrer les cellules qui lui servent de base arrière, serait alors bloqué.

 

Et pour "nettoyer" les cellules qui seraient malgré tout infectées, d'autres équipes envisagent d'utiliser CRISPR-Cas9 pour traquer et détruire l'ADN du virus jusque dans nos cellules T.

 

Ces pistes fascinantes ne sont pas les seules ! La lutte contre le cancer en est une autre. Le petit outil génétique permettrait de modifier PD-1, une autre protéine de surface des lymphocytes T, pour les pousser à attaquer les cellules tumorales ; ou de transformer des animaux pour qu'ils développent des cancers similaires aux nôtres, permettant de mieux les étudier et tester plus vite des traitements.

 

Même les bactéries les plus dangereuses pourraient reculer devant la polyvalence de CRISPR-Cas9 : plusieurs équipes cherchent par exemple comment rétablir de force leur sensibilité aux antibiotiques, ou comment s'attaquer directement à leur ADN.

 

Enfin, sont bien sûr concernées les maladies génétiques, pour lesquelles les premières thérapies géniques furent mises au point. La mutation de cellules intestinales de patients atteints de mucoviscidose a ainsi été corrigée en laboratoire ; et le premier essai de CRISPR-Cas9 contre l'amaurose de Leber (qui entraîne la cécité en quelques années) est prévu en 2017. Le début d'une longue série...

 

La découverte d'un gène muté résistant au sida fait naître l'espoir de créer la même anomalie chez des malades (ici une cellule T attaquée par le VIH).

 

3. Éradiquer les espèces nuisibles

 

Espèces invasives, insectes ravageurs, parasites... Et si on pouvait s'en débarrasser par une simple modification génétique ? La technique de gène drive, adaptée du système CRISPR-CasQ (lire la promesse n° 7, p. 58), permet en effet de répandre très rapidement un nouveau gène dans une population naturelle, "même quand il est délétère pour elle", affirme Austin Burt (Impérial Collège, Londres). "Le crapaud buffle, qui est un ravageur terrible en Australie, pourrait être une cible", propose Owain Edwards, du Centre national de la recherche australien. Kevin Esveit, à Harvard, envisage, lui, "d'éradiquer le parasite responsable de la bilharziose, deuxième maladie tropicale la plus mortelle après le paludisme". Quels gènes tueurs utiliser ? Soit des gènes mutés, qui diminuent la viabilité de l'espèce en retirant, par exemple, au crapaud buffle sa capacité à produire une toxine qui le défend des prédateurs ; soit "un gène qui détruit les spermatozoïdes contenant le chromosome 'femelle', ne provoquant ainsi plus que des "naissances de mâles", propose Austin Burt. Au risque d'éliminer l'espèce même là où il ne faut pas. Une autre solution serait donc de la rendre génétiquement sensible à un produit qui ne serait épandu que là où on veut s'en débarrasser.

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Infographie Sciences & Vie

 

4. Corriger le patrimoine génétique de toute sa descendance

 

L'annonce par une équipe chinoise, en avril 2015, de la première correction de gène dans un embryon humain a fait l'effet d'une bombe. Voilà l'application de CRISPR-CasQ qui fascine le plus et fait déjà le plus frémir : le "bébé sur commande"... Et si l'on pouvait choisir ? Sélectionner pour nos enfants les gènes les plus efficaces et écarter leurs contreparties faiblardes, voire ceux causant ou risquant de causer des maladies parfois incurables — cancers, mucoviscidose...

 

Derrière le fantasme, l'espoir est bien réel pour les parents porteurs de graves maladies génétiques, qui pensent enfin tenir là un moyen de s'assurer que leur progéniture, et sa propre descendance, resteront indemnes. Indéniablement, CRISPR-CasQ est venu bouleverser le champ des possibles. Jusqu'à présent, les techniques utilisées en laboratoire pour modifier l'ADN (expérimentées en thérapie génique) ont toujours eu pour limite la manipulation de l'embryon humain. Trop lourdes, elles avaient en effet plus de risques de provoquer sa destruction que de modifier son patrimoine. Avec CRISPRCas9, la technique n'est plus un obstacle insurmontable. C'est désormais l'éthique qui pousse à la prudence, la frontière de l'eugénisme n'étant jamais loin. Déjà, les diagnostics préimplantatoires permettent d'identifier un embryon (issu d'une fécondation in vitro) sain, non porteur d'une maladie génétique, avant de l'implanter dans l'utérus de la mère. Mais avec CRISPR-CasQ, c'est un pas de géant qui est franchi : celui qui, au-delà du simple choix d'un embryon, permettra d'en réécrire le patrimoine génétique à loisir. Avec une possible action à double détente: non seulement l'enfant à venir sera modifié, mais aussi sa future descendance !

 

Une méthode très polémique...

 

Cet exploit, la communauté scientifique s'y attendait, mais pas si tôt. Dès 2013, pourtant, des embryons de souris étaient "édités" ; en 2014, c'étaient les macaques qui étaient visés. Cette fois, c'est au tour de notre espèce. Théoriquement, il devient possible de modifier le génome d'un embryon et, en cascade, ceux des générations suivantes...

 

Sauf que l'emballement médiatique autour de cette possibilité et du premier essai chinois dépasse le cadre de l'étude elle-même. "Attention aux amalgames, prévient Anthony Perry, généticien à l'université de Bath (Royaume-Uni) et spécialiste de l'embryogenèse. L'objectif de l'équipe chinoise n'était pas de réimplanter ces embryons modifiés chez des femmes et donc de modifier une lignée germinale [cellules destinées à la reproduction].

 

Comme ce fut le cas pour les premiers clonages d'embryons humains, la recherche a ici pour but d'améliorer les connaissances sur le développement et le fonctionnement des organes, et non de faire naître des enfants clones ou modifiés.

 

... et qu'il faut encore fiabiliser

 

"Choquante" pour beaucoup, cette étude est néanmoins une réussite. L'équipe de Junjiu Huang, généticien à l'université Sun Yat-sen, a en effet réussi à éditer 28 embryons sur 86 (anormaux et non viables, issus d'avortements) au niveau du gène de la β-globine, dont les mutations sont liées à des maladies sanguines. Pour guider l'enzyme Cas9 dans sa coupe, trois ARN guides, ciblant tous le même gène mais chacun dans une région différente de l'ADN, ont été testés afin d'évaluer leur efficacité respective, le déroulement de la coupure du gène et son taux de réussite. Les résultats montrent que ce dernier n'est pas énorme et que des coupures ont eu lieu... hors du gène visé. Il faut donc souligner que la technique sera encore soumise à des années de recherche pour bannir ces erreurs ainsi que l'"effet mosaïque", par lequel cellules "originelles" et transformées se mêlent.

 

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Mais déjà, des améliorations s'esquissent: "En injectant, chez la souris, CRISPR-Cas9 en même temps que le sperme dans un ovule, nous avions obtenu une édition beaucoup plus efficace, souligne Anthony Perry. Et cette approche, qui résout une bonne partie du problème de l'effet mosaïque, reprend la même procédure que la fécondation in vitro avec micro-injection du sperme, très courante en procréation assistée." Une avancée qui doit en appeler d'autres afin de fiabiliser définitivement la technique.

 

Tout ça pour quoi, au final ? Les cas où le recours à une telle technologie s'imposerait pourraient en effet être très rares. Ce sont des couples porteurs de maladies génétiques incurables, même par thérapie génique classique, et pour lesquels le diagnostic préimplantatoire ne permettrait pas de trouver d'embryon sain. Mais ensuite, où s'arrêter ? La réponse sort du domaine de la médecine pour lorgner vers celui de l'amélioration. Outre le fait que la technologie n'est pas prête, à ce niveau-là, ce sera à la société et aux parents de faire leur choix, et non plus à la science.

 

5. Produire des OGM mais sans ADN étranger

 

Blé, sorgho, riz, tomates, oranges... mais aussi veaux, vaches, cochons, chèvres ou moutons : ces dernières années, CRISPR-Cas9 a démontré son pouvoir sur d'innombrables espèces agricoles. Et si, pour l'instant, les caractères sur lesquels travaillent industriels et chercheurs ne sont pas nouveaux (résistance à un herbicide ou à une maladie, enrichissement nutritionnel...), à l'avenir, d'importants changements sont à prévoir dans le paysage agricole.

 

D'abord, il devient possible de modifier plusieurs gènes à la fois, ce qui ouvre la possibilité, bien qu'encore théorique, de conférer aux espèces des caractères plus complexes, comme "améliorer la qualité nutritionnelle des huiles en modifiant leur contenu en différents oméga", imagine Jean-Stéphane Joly (CNRS/Inra).

 

Ensuite, le lieu d'insertion d'un gène étranger (provenant d'une espèce voisine, d'une bactérie...) n'est plus aléatoire : c'est un endroit précis, ciblé, de l'ADN de la plante ou de l'animal. De quoi diminuer le risque de perturbation accidentelle de l'organisme par insertion délétère dans une zone importante du génome.

 

Suffisant pour rassurer quant à la consommation d'OGM ? Rien n'est joué : "Nous n'avons aucune preuve de l'innocuité des produits issus de cette technique", alerte Christophe Noisette, membre fondateur de l'association Inf'OGM.

 

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Infographie Sciences & Vie

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Le statut d'OGM questionné

 

Enfin, et surtout, CRISPR-Cas9 permet le développement de nouveaux caractères, non plus seulement en insérant des gènes étrangers, mais aussi, simplement, en inactivant ou modifiant un ou des gènes déjà présents via des mutations ponctuelles.

 

En 2014, des chercheurs chinois ont ainsi rendu du blé tendre résistant à une maladie, l'oïdium, en inactivant les gènes qui inhibaient les défenses naturelles de la plante.

 

Cette différence de méthode pourrait avoir une conséquence très importante : les espèces obtenues grâce à ces mutations ponctuelles pourraient ne pas être considérées comme des OGM, car de tels phénomènes peuvent se produire naturellement dans un organisme. Le ministère de ['Agriculture américain a déjà fait le choix de ne pas considérer comme OGM ces plantes ne portant pas d'ADN étranger, tandis que la Commission européenne devait rendre ses conclusions sur la question fin 2015. Si celles-ci allaient dans le même sens, lourds tests sanitaires et traçabilité ne seraient plus exigés. Une perspective qui redouble l'intérêt des industriels et des laboratoires pour cette technique, et qui, si elle se confirme, entraînera un afflux inédit de plantes et surtout d'animaux génétiquement modifiés, dont le statut d'OGM avait jusqu'à présent fortement limité l'essor.

 

6. Inventer de nouveaux animaux de compagnie

 

Des croisements organisés pendant des générations, d'interminables livres des origines retraçant ascendants et descendants de chaque représentant... Toutes les races officielles d'animaux domestiques, chiens et chats en tête, sont des bijoux de sélection naturelle, jalousement préservés par les éleveurs. Mais ici comme ailleurs, CRISPR-Cas9 pourrait dynamiter les usages en rendant la modification génétique beaucoup plus aisée.

 

Une équipe chinoise a par exemple récemment mis au point des beagles à la masse musculaire multipliée par deux, simplement en retirant de leur génome, à l'aide de CRISPR-Cas9, un gène régulant la croissance des muscles. Les petits toutous anglais pourront servir, d'après leurs créateurs, à la police. Mais l'intérêt pour ce physique atypique pourrait aussi pousser les propriétaires avides de nouveautés à les adopter.

 

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Des chercheurs de l'Institut de génomique de Pékin (BGI) se sont quant à eux lancés dans la mise au point de cochons de compagnie... nains. La commercialisation a été annoncée en septembre dernier. "Nous avons depuis été contactés par des laboratoires pour les aider à produire d'autres types d'animaux de compagnie, comme des moutons", affirme un expert du BGI.

 

Dernier exemple, sur des plantes cette fois : une équipe de l'université de Tokyo envisagerait de redonner à des œillets bleus, produits par transgenèse il y a environ vingt ans, leur couleur naturelle blanche, en supprimant le gène codant pour le bleu.

 

7. Immuniser les animaux vecteurs de maladies

 

Faire barrage aux maladies infectieuses non plus en vaccinant les humains, mais en immunisant génétiquement les animaux qui transmettent ces maladies. Voilà une des formidables promesses de CRISPR-Cas9. En laboratoire, des premiers tests ont déjà eu lieu sur des moustiques, vecteurs de la dengue, du paludisme, du chikungunya, de la fièvre jaune...

 

Le secret ? Disséminer rapidement la modification génétique à l'ensemble de la population de moustiques, à l'aide d'une méthode "deux en un" : il s'agit d'insérer dans le génome de l'insecte à la fois le gène qu'on souhaite répandre (par exemple, un gène de résistance au virus de la dengue) et les séquences d'ADN codant pour l'assemblage CRISPR-Cas9.

 

Lorsque le moustique mutant, libéré dans la nature, se reproduit avec un moustique "sauvage", sa descendance hérite du transgène de résistance au virus, mais aussi de CRISPR-Cas9. Avec une conséquence majeure; juste après la fécondation, le CRISPR-Cas9 hérité du parent mutant va recopier les séquences qui le codent, ainsi que le gène de résistance au virus, sur le chromosome issu du parent sauvage, assurant une transmission à la génération suivante. Et ainsi de suite.

 

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Efficace à plus de 99 %

 

Testée en 2015 par des chercheurs de l'université de Californie, sur des mouches puis des moustiques, cette stratégie, appelée gene drive, a permis de transmettre les gènes de résistance à plus de 99% de la descendance, au lieu des 50 % attendus par les lois de la reproduction sexuée. Et elle pourrait s'appliquer à des espèces plus complexes, pour peu qu'elles se reproduisent vite et de manière sexuée. "On pourrait immuniser les souris contre la maladie de Lyme, dont elles sont un vecteur important en Amérique du Nord, ou modifier certains oiseaux qui, en Asie, sont souvent le point de départ des grandes épidémies de grippe", propose Kevin Esveit, à Harvard.

 

Le gene drive soulève cependant des inquiétudes. Outre les questions d'éthique, la modification irréversible d'espèces sauvages "pourrait avoir des conséquences écologiques imprévues, alerte Owain Edwards, au Centre national de la recherche australien. Il ne faudrait pas que les moustiques s'échappent des laboratoires avant que tous les tests aient été faits".

 

Certains chercheurs élaborent déjà des systèmes de sécurité. Ainsi, Kevin Esveit a mis au point un gene drive "effaceur", qui, au besoin, pourrait se répandre dans les populations naturelles afin d'effacer les séquences d'ADN d'un précédent gene drive aux conséquences néfastes.

 

"Des débats de société seront nécessaires, prédit Simon Warner, directeur scientifique chez Oxitec, qui teste une méthode concurrente (le largage de moustiques stériles). Les premières applications ne devraient donc pas arriver avant longtemps."

 

8. Ressusciter des animaux disparus

 

La question revient pour chaque carcasse tirée de la glace : va-t-on, enfin, disposer d'ADN suffisamment bien conservé pour cloner le mammouth ? La réponse est, invariablement, "non". Qu'à cela ne tienne, CRISPR-Cas9 pourrait être l'outil qui aidera à faire revivre le mastodonte laineux... mais aussi le pigeon voyageur, le tigre de Tasmanie ou même le dodo. Comment ? En mélangeant l'ADN sauvegardé avec celui d'espèces cousines toujours vivantes.

 

De tous ces candidats involontaires au retour, le mammouth est le plus avancé. En 2015, à Harvard, l'équipe du généticien George Church a obtenu des cellules d'éléphant d'Asie hybrides dans lesquelles 14 gènes de mammouth (liés à la taille des oreilles, la pilosité. ..) ont été insérés grâce à CRISPR-Cas9. Reste à vérifier qu'elles sont capables d'exprimer la part de mammouth qui est en elles...

 

Au même moment, une autre équipe américaine a annoncé avoir obtenu une séquence fiable du fameux génome et dressé, grâce à elle, un catalogue des différences avec l'éléphant pour 1600 protéines impliquées dans son adaptation au froid. Grâce à toutes ces avancées cumulées, les scientifiques sont aujourd'hui au bord de la réussite.

 

Cette résurrection ne serait pas de pure forme : elle permettrait aux éléphants d'Asie de s'adapter à un climat plus froid ; ces hybrides pourraient ainsi coloniser de nouveaux territoires.

 

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Infographie Sciences & Vie

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Passé ce stade, les chercheurs ne s'interdisent pas de pousser la ressemblance entre les deux éléphantidés au maximum... Un projet dont l'utilité et la faisabilité (notamment l'insémination d'une éléphante) sont, en revanche, plus que discutées.

 

9. Sauver les espèces en danger

 

Si nous ne sommes pas capables de préserver l'environnement auquel animaux et plantes sont adaptés… pourquoi ne pas les adapter, eux, à leur nouvel environnement ? Une proposition provocante, qui gagne en crédibilité grâce à l'outil génétique CRISPR-Cas9. Zhongde Wang (université de l'Utah) s'est lancé. Avec une idée pour le moins originale : obtenir par modification génétique, à partir de cellules mâles... des animaux femelles. "Parfois, on peut se retrouver avec seulement des mâles à disposition", explique le chercheur. Créer des femelles permettrait alors de repeupler l'espèce. Pour démontrer que c'est possible, il a modifié des cellules de l'argali tibétain (un mouflon classé "quasi menacé"), de manière à inactiver le gène SRY responsable de la différenciation en mâle. Reste ensuite à cloner ces cellules "féminisées" pour obtenir des animaux adultes.

 

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Infographie Sciences & Vie

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Un autre de ses projets, plus classique, consiste à conférer à un groupe de mammifères en danger, par de simples mutations induites par CRISPR-Cas9, une résistance à une maladie. Impossible d'en dire plus... Car la perspective d'être le premier laboratoire à conférer, via cet outil, un gène "sauveur" à une espèce en danger fait probablement rêver plus d'un laboratoire. Même si de précédentes techniques ont déjà fait leurs preuves. William Powell (université d'État de New York) a par exemple modifié génétiquement le châtaignier américain afin de le rendre résistant à une maladie qui l'a ravagé. Mais ce projet n'a toujours pas abouti à des plantations, faute d'autorisation. "Si je devais recommencer aujourd'hui, j'utiliserais CRISPR-Cas9 : j'obtiendrais le même caractère sans insérer de gène étranger, ce qui gênerait peut-être moins le public", affirme le chercheur.

 

 

Ajout de février 2016 : La myopathie de Duchenne stoppée net  par Hugo Jalinière  (Sciences et Avenir n° 828 février 2016, p. 76)

 

L'anomalie génétique à l'origine de cette maladie a pu être corrigée grâce à la technique CRISPR qui reprogramme un virus pour acheminer un médicament.

 

Guérir la myopathie de Duchenne, tel est l'espoir porté par trois études majeures qui viennent d'être publiées coup sur coup dans la revue Science. Trois équipes indépendantes sont en effet parvenues à stopper, chez des rongeurs, la progression de cette maladie rare qui touche 2500 enfants en France et 30 000 dans le monde — l'une des pathologies pour lesquelles se mobilisent chaque année les participants du téléthon. La myopathie de Duchenne qui affecte un enfant toutes les 3500 naissances est caractérisée par une dégénérescence des muscles squelettiques, lisses et cardiaques. En cause ? Une anomalie génétique sur le chromosome X : une mutation qui empêche le gène DMD de synthétiser la dystrophine, une protéine essentielle à l'architecture cellulaire des fibres musculaires.

 

La production de la protéine manquante est rétablie

 

Sans dystrophine, ces fibres s'usent rapidement. Dès l'âge de 3 ans, les enfants atteints peuvent rencontrer des difficultés qui touchent peu à peu tous les muscles (respiratoires, cardiaques, digestifs...). Et le décès survient dans la plupart des cas avant l'âge adulte. C'est ce mécanisme du gène DMD qui a été rétabli par les équipes des universités américaines Duke, Harvard et du Texas. Pour actionner le kit moléculaire CRISPR-Cas9 sur le gène défectueux, au cœur des cellules, les trois équipes ont eu recours à un virus. Inoffensif pour l'homme, il a été reprogrammé pour acheminer un gène médicament remplaçant le gène coupé.

 

En quelques semaines, les rongeurs testés ont produit de nouveau de la dystrophine en quantités suffisantes pour rétablir les fonctions musculaires. Sans toutefois retrouver le niveau observé chez des sujets sains, ce qui pourrait s'expliquer par le fait que les scientifiques ont supprimé uniquement la partie illisible sans chercher à modifier l'ensemble du gène. De nombreux essais devront encore être menés pour s'assurer de la maîtrise de la technique avant de l'appliquer chez l'Homme.

 

Sources :

Site de Sciences et Avenir, janvier 2016

— Abdoun E., Racucher É., Shjiama Y, & Tourbe C. — Bricoleurs du vivant pour soigner, créer, optimiser, ils ont trouvé leur outil. Science & Vie n° 1180 janvier 2016, pp. 44-64.

 

Ajout du 6 octobre 2016 : Pluie de récompenses pour Emmanuelle Charpentier

 

Microbiologiste, généticienne et biologiste, Emmanuelle Charpentier, actuellement en poste au Max Planck Institute for Infection biology (Allemagne), est la co-découvreuse avec Jennifer Doudna de l’Université de Berkeley (États-Unis) d’un outil de biologie révolutionnaire : CRISPR-Cas9. Celui-ci permet de modifier à volonté le patrimoine génétique de n'importe quelle cellule végétale, animale ou humaine, ouvrant aussitôt la voie à de multiples applications en cours dans tous les laboratoires du monde. La chercheuse, déjà multi-récompensée depuis cette découverte en 2012 vient de recevoir un doctorat Honoris causa de l’École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), l’une des écoles les plus cotées d’Europe, après le Breakthrought Prize in Life Sciences (2015) ou encore le prix L’Oréal-Unesco pour les femmes et la science (2015).

 

Source : www.scienceetavenir.fr du 6 octobre 2016

 

Ajout du 18 novembre 2016 : Première utilisation de CRISPR/Cas9 pour tenter de combattre le cancer (Sciencesetavenir.fr)

 

Pour la première fois, la technique CRISPR-Cas9 a été utilisée chez l'Homme pour tenter de lutter contre une forme agressive de cancer du poumon.

 

Une équipe de chercheurs de la Sichuan University de Chengdu en Chine a injecté le 28 octobre 2016 des cellules génétiquement modifiées pour reconnaître et attaquer les cellules tumorales d'un patient atteint d'un cancer du poumon métastatique. Une première réalisée dans le cadre d'un essai clinique qui devrait inclure au total une dizaine de patients en situation d'échec thérapeutique. L'essai a été autorisé au mois de juillet 2016 par un comité d'éthique chinois. Concrètement, les chercheurs ont prélevé des cellules du système immunitaire — les lymphocytes T —, et ont désactivé un gène spécifique avec Crispr-Cas9.

 

Le journal Nature qui a révélé l'information sur cet essai clinique en cours se fait l'écho de différentes réactions plutôt enthousiastes dans la communauté scientifique. Mais pour Antonio Russo de l'université de Palerme, en Italie, "c'est une stratégie excitante avec un rationnel solide". Mais "à moins qu'elle ne prouve un gain d'efficacité important, il sera difficile de mener ces tests plus loin", ajoute-t-il, sceptique.

Car les chances pour que ces essais soient concluants restent très faibles au vu du degré de maîtrise de l'outil très largement perfectible. En effet, l'un des problèmes majeurs est ce que les spécialistes appellent le "off-target". Il est certes très facile de cibler un gène spécifique avec Crispr-Cas9, mais cela entraîne systématiquement d'autres modifications non désirées en d'autres endroits du génome. Ainsi, pour une modification souhaitée avec l'enzyme Cas9, les chercheurs se retrouvent généralement avec des dizaines voire des centaines de modifications "off-target". Un obstacle majeur. C'est notamment ce qui était arrivé en 2015 lorsque l'équipe de Junjiu Huang, généticien de l'université Sun Yat-sen dans la province du Guangdong (Chine) avait modifié des embryons humains viables pour supprimer le gène responsable de la bêta-thalassémie, une maladie du sang.

 

La technique CRISP-Cas9 appliquée à l'embryon humain (24 mars 2017)

 

Apparemment, ils ont réussi à dominer le phénomène "off-target". Des chercheurs chinois ont « guéri » un embryon en modifiant son génome au premier stade de son développement.

Des embryons humains issus d’une cellule porteuse d’une mutation génétique ont, pour la première fois, pu être génétiquement corrigés, révèle une étude menée par des chercheurs chinois à l’université de médecine de Canton (publié dans Molecular Genetics and Genomics). 

 

POUR EN SAVOIR PLUS :

En français :

http://www.sciencesetavenir.fr/sante/cancer/premiere-utilisation-de-crispr-cas9-pour-tenter-de-combattre-le-cancer_108217 - xtor=EPR-1-[SEAActu17h]-20161117

 

En anglais, vous trouverez sur le net une multitude de vidéos expliquant le système Crispr-Cas9. En voici quelques-unes, mais vous en trouverez beaucoup d'autres… si vous dominez la langue de Shakespeare !

 

What is CRISPR?

 

 — What is CRISPR? Animation

 

 — How CRISPR lets us edit our DNA | Jennifer Doudna

 

 — Jennifer Doudna (UC Berkeley / HHMI): Genome Engineering with CRISPR-Cas9

 

16:58 Publié dans Biologie, Médecine | Tags : crispr, crispr-ca9 | Lien permanent | Commentaires (0) |  Facebook | | |